[發(fā)明專利]一種奧扎格雷化合物、制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310375739.6
• 申請日: 2013-08-26
• 公開（公告）號: CN103450086A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李琦;楊磊
• 申請（專利權(quán)）人: 悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;A61K31/4174;A61K9/19;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種奧扎格雷化合物、制備方法及其藥物組合物。?

背景技術(shù)

血栓性疾病是目前危害人類生命健康的主要疾病之一，尤以心腦血管疾病為重。全世界因心腦血管疾病引起的死亡率已位于總死亡人口的第二位，預(yù)計(jì)到2020年將上升至第一位。我國心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年新發(fā)腦栓塞和心栓塞病人在200萬人以上。?

奧扎格雷是一種新型抗血小板聚集藥，是日本小野藥品工業(yè)株式會社于1989年以商品名Cataclot投放市場的首個(gè)特異性血栓素合成酶A2（TXA2）抑制劑，能阻礙前列腺素H2（PGHz）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PG12的平衡異常，達(dá)到治療缺血性腦血管病之功效。?

此外，奧扎格雷還具有抑制脂質(zhì)過氧化作用，能減少自由基的生成，并可直接清除自由基，提高腦組織對缺氧條件的耐受力。在臨床上廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病，包括急性腦梗死的治療并取得較好的療效。?

其制劑由注射用奧扎格雷鈉、奧扎格雷鈉葡萄糖注射液、奧扎格雷鈉氯化鈉注射液和奧扎格雷鈉注射液。?

由于奧扎格雷在水溶液中不穩(wěn)定，可部分異構(gòu)化，從而使療效降低。“奧扎格雷鈉氯化鈉注射液中特定雜質(zhì)的研究”【于明，等.奧扎格雷鈉氯化鈉注射液中特定雜質(zhì)的研究[J].中國藥師，2012，15（10）：1421-1423】還確定了奧扎格雷鈉氯化鈉注射液中存在兩種特定的雜質(zhì)，即雜質(zhì)I和雜質(zhì)II，并初步確定了兩個(gè)特定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，其中雜質(zhì)I為原料合成工藝中的副產(chǎn)物，雜質(zhì)II為奧扎格雷的同分異構(gòu)體，與制劑中奧扎格雷鈉的降解有關(guān)。所以適宜制成凍干制劑，從而保證奧扎格雷的穩(wěn)定性。?

目前上市的注射用奧扎格雷鈉為奧扎格雷與適量氫氧化鈉制成的無菌凍干品，臨床上用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運(yùn)動障礙，及改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)腦缺血癥狀。?

此外，現(xiàn)有技術(shù)中還公開了多種注射用奧扎格雷鈉，如CN1568977A公開了一種以奧扎格雷、NaOH、甘露醇和右旋糖酐制成的凍干粉針劑。?

CN101756911A公開了一種新的奧扎格雷制劑及其制備方法，該方法主要包括以下步?驟：（1）將處方量的奧扎格雷鈉原料與氫氧化鈉加入適量注射用水中，充分溶解；（2）超濾除熱原；（3）調(diào)節(jié)pH；（4）除菌過濾灌裝；（5）凍干加塞。?

CN101695475A公開了一種奧扎格雷鈉注射劑及其制備方法，該奧扎格雷鈉注射劑主要由活性成分奧扎格雷和輔料氫氧化鈉、枸櫞酸組成。本發(fā)明的注射液中溶媒為注射用水；凍干粉針中賦形劑為甘露醇和/或山梨醇，可任選一種或兩種任一藥用比例組合，亦可不加任何一種賦形劑。?

雖然上述凍干制劑在一定程度上改善了其穩(wěn)定性，但是，其凍干粉針的復(fù)溶性很差，復(fù)溶后溶液中有色點(diǎn)、色塊現(xiàn)象，溶液渾濁，澄清度較差，有懸浮的不溶性微粒等。注射用奧扎格雷鈉通過注射粉針的形式在臨床上使用，使用時(shí)通常與注射液配伍后靜脈輸液。而靜脈輸液中的不溶性微粒可對人體造成危害，如較大的不溶性微粒可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多則可造成局部堵塞和供血不足，并進(jìn)一步導(dǎo)致組織缺氧，產(chǎn)生水腫和靜脈炎，還可引起肉芽腫、過敏反應(yīng)、熱源樣反應(yīng)等，均可對人體造成危害。?

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明人從原料藥入手，經(jīng)過大量的試驗(yàn)后制備出了一種奧扎格雷新晶型化合物，該新晶型化合物對濕度、溫度和光照的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的奧扎格雷，而利用該新晶型化合物制備的凍干粉針劑的復(fù)溶性良好、與注射液配伍后不溶性微粒變化較小。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種奧扎格雷化合物，本發(fā)明的奧扎格雷化合物對濕度、溫度和光照的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的奧扎格雷，而采用該奧扎格雷化合物制備的凍干粉針劑的復(fù)溶性良好、與注射液配伍后不溶性微粒變化較小，從而解決了現(xiàn)有技術(shù)中的問題。?

本發(fā)明的第二目的在于提供所述的奧扎格雷化合物的制備方法。?

本發(fā)明的第三目的在于提供含有上述奧扎格雷化合物的藥物組合物。?

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：?

一種奧扎格雷化合物，其中，所述的奧扎格雷化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示，其結(jié)構(gòu)式如式（I）所示：?

式（I）。?