[發明專利]一種包載抗體的長循環脂質體、其制備方法以及應用

有效

• 申請號: 201310374570.2
• 申請日: 2013-08-25
• 公開（公告）號: CN104415331B
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發明（設計）人: 張銳;錢江
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/127;A61K47/24;A61P27/02;A61P9/10
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙)31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。具體涉及一種包載抗體的長循環脂質體、制備方法以及其應用。

背景技術

自身免疫性眼科炎癥性疾病由于其病因復雜、治療效果不一、往往伴有副作用等現狀，是目前眼科疾病的難題之一。例如，葡萄膜視網膜炎就是一類復雜的自身免疫性眼科炎癥性疾病，它多發生于青壯年，常反復發作，易導致盲目，且多為不可治盲，因此在致盲眼病中占有重要地位。葡萄膜視網膜炎的治療一直是眼科的難題。研究表明，腫瘤壞死因子α（TNF-α）是炎癥級聯反應中重要的促炎癥細胞因子，在人體正常的免疫功能和多數自身免疫性疾病的發病機制中發揮關鍵性作用。很多研究表明，TNF-α在強直性脊柱炎、類風濕關節炎、自身免疫性葡萄膜視網膜炎等的發病機制中發揮重要的作用。在葡萄膜視網膜炎的研究中發現，活化的炎癥細胞分泌TNF-α，而TNF-α又促進炎癥細胞進一步活化，加速趨化因子和粘附分子的合成，促進中性粒細胞在眼內聚集，T淋巴細胞增生活躍，從而引起眼組織的免疫病理損傷。

TNF-α是炎癥級聯反應中處于中心位置的細胞因子，所以，中和TNF-α可以改善機體的炎癥狀態，有效的治療疾病。抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體（Infliximab單抗）是一種新型的生物單抗制劑，其商品名為類克（Remicade），是人/鼠嵌合的抗TNF-αIgG1κ同型鏈單克隆抗體(75%為人源化，25%為鼠源化)，它與巨噬細胞和T細胞的細胞膜表面TNF-α高親和結合，通過經典的補體激活途徑和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC作用）導致細胞溶解，從而使TNF-α喪失生物活性。另外Infliximab還可以和可溶性的TNF-α結合，從而抑制TNF-α與其受體的相互作用。目前Infliximab主要用在治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病以及自身免疫性葡萄膜視網膜炎等疾病，自2007年9月上市以來，以其良好的臨床療效，成為各大醫院治療這類疾病的有效用藥。

在Infliximab顯示良好治療前景的同時，其不良反應也日益受到關注。在國外的臨床研究報告中，該藥常見的副作用是呼吸困難、上下呼吸道感染，其次是皮膚及其附屬器的副作用。歐洲藥物評估機構報告該藥物主要的皮膚及附屬器不良反應包括：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、多汗、皮膚干燥、遲發過敏性反應性皮炎伴嚴重脫發等。

鑒于Infliximab全身用藥的不良反應常見，對于眼內炎癥性病變，可以采用玻璃體腔內注射的方法，既增加了眼內局部藥物的濃度，同時又不會產生明顯的全身副作用。研究表明，玻璃體腔內注射Infliximab可以有效的治療眼內炎癥，且不會造成毒性反應。但是，由于眼內的炎癥往往是慢性反復發作的，一次性給藥后，在短期內玻璃體的藥物濃度就會下降，不能長期控制炎癥；而且，在眼內炎癥的過程中，血-眼屏障被破壞，血液中的成分進入眼內，炎癥細胞及細胞因子聚集，加速藥物的清除。因此，要長期有效的控制炎癥，往往需要重復注射。但是，反復進行玻璃體腔內注藥會增加手術帶來的風險和并發癥。而且，一次性給藥會造成眼內的藥物濃度的即刻增高，增加藥物對眼內結構的副作用，影響療效。因此，有必要進行長效的新型制劑的研究，以延長有效成分在眼內的滯留時間，保持玻璃體內相對穩定的藥物濃度，提高治療效果，降低副作用，同時減輕重復注射帶來的風險和并發癥。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種包載抗體的長循環脂質體制劑。

本發明的第二個目的是提供所述脂質體制劑的制備方法。

本發明的第三個目的是提供所述脂質體制劑在制備抗眼內炎癥藥劑中的應用。

本發明提供的一種包載治療性抗體的脂質體，以抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體（Infliximab）為治療藥物舉例，由磷脂、膽固醇、長循環輔料等附加劑共同組成。本發明基于眼內炎癥的免疫病理學特性，以拮抗炎癥級聯反應中關鍵性的細胞因子的特異性抗體為治療藥物，以長循環脂質體為載體，制備一種高效、穩定、緩釋的抗體脂質體。

本發明中所述的長循環脂質體一種包載抗體的長循環脂質體，由抗體和脂質體組成。

其中，脂質體為載體，抗體為包封的治療性抗體，所述的脂質體是以磷脂、膽固醇和長循環脂質體輔料為材料制成。

所述的治療性抗體可以選自抗IL-17單克隆抗體、抗IFN-γ單克隆抗體、抗IL-2單克隆抗體、抗Infliximab單克隆抗體或者抗VEGF單克隆抗體；抗體與磷脂的比值為5～100μg抗體：1μmol磷脂；磷脂與膽固醇的摩爾比為1.2～4:1；長循環脂質體輔料占脂質體摩爾量的3%～17%。