[發明專利]一種具有光學活性的醇的合成方法

有效

• 申請號: 201310364510.2
• 申請日: 2013-08-21
• 公開（公告）號: CN103408399A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 陳本順;周長岳;江濤
• 申請（專利權）人: 南京歐信醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C33/46
• 分類號: C07C33/46;C07C29/143
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明涉及化學領域，特別涉及化合物的制備領域，更為具體的說是涉及一種具有光學活性的醇的合成方法。

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背景技術

式Ⅰ化合物???????????????????????????????????????????????是一種受體拮抗劑藥物的重要中間體，其合成的工藝復雜程度，以及合成原料的價格，直接影響最終藥品成本。

為了降低藥物合成工藝難度，節約藥物合成成本，我們對式Ⅰ化合物的合成進行了廣泛的研究，發現常規的還原試劑對式Ⅰ化合物的還原效果較差，還原后產物的收率較低。且利用一般的還原反應操作流程，不僅操作處理流程復雜，而且原料昂貴，不適合于工業化大批量生產。

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發明內容

本發明的目的在于尋找一種操作簡單、原料成本低，純化工藝簡單，產率高的式Ⅰ所示具有光學活性的醇的合成方法。

具體的技術方案為：

一種具有光學活性的醇的合成方法，所述具有光學活性的醇為式Ⅰ所示化合物，

（式Ⅰ），

所述式Ⅰ化合物是由式Ⅱ經過還原而成，

（式Ⅱ），

其具體的反應步驟如下：

將式Ⅱ所示化合物加入足量的溶劑中，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲苯中的任意一種；

在氮氣保護下，充分攪拌溶解；將混合溶液冷卻至-11℃，加入1mol/L的?S-CBS-Me甲苯溶液；

滴加10mol/L的硼烷二甲硫醚，以2.5~3ml/?min的速率滴加完畢，滴加過程中保持體系溫度低于-8℃；

保持反應體系在-5~0℃，利用TLC跟蹤，至原料完全消失后，依次滴加甲醇、?6%的雙氧水、以及硫酸，控制體系溫度低于0℃；滴完后升至室溫攪拌30min；

靜置，待溶液分層后，分別收集水層和有機層；

水層用二氯己烷萃取，并將二氯己烷萃取液與原有機層合并?；

將有機層依次用飽和食鹽水、水洗滌，然后選用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得油狀物；

油狀物在20℃下真空干燥，得式Ⅰ化合物；

所述式Ⅱ化合物與硼烷二甲硫醚的摩爾比為1:1.1~1.5；所述式Ⅱ化合物與S-CBS-Me的用量比為1mol式Ⅱ化合物加入5%~15%的S-CBS-Me溶液。

其中S-CBS-Me是指具有以下結構的化合物：

。

所述S-CBS-Me直接根據純度需要采購，或者按照現有公開文獻中的制備方法制備。

進一步地，我們還公開了另外一種反應的可能性，反應步驟如下：

將式Ⅱ所示化合物加入足量的溶劑中，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲苯中的任意一種；

在氮氣保護下，充分攪拌溶解；?

在0~50℃的溫度條件下，滴加(+)DIP-Cl，滴加速率為3.5~4.5g/min；

保持反應體系在室溫條件下，利用TLC跟蹤，至原料完全消失后；

減壓蒸干溶液，加入二氯甲烷溶解；

用1mol/L的鹽酸反復多次洗滌，去除洗滌液，將有機相溶液減壓濃縮；

濃縮物中加入甲醇溶液溶解，并用正己烷反復多次洗滌，合并正己烷洗滌液；

向正己烷洗滌液中加入甲醇溶液，靜置，待完全分層后，取甲醇層；

甲醇層溶液濃縮得到油狀物，38℃下真空干燥，得式Ⅰ化合物；

所述式Ⅱ化合物與(+)DIP-Cl的摩爾比為1:1.0~5.0。

其中，(+)DIP-Cl是指具有以下結構的化合物：

。

所述(+)DIP-Cl直接根據純度需要采購，或者按照現有公開文獻中的制備方法制備。

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本發明所公開的技術方案，方法一操作簡單，反應條件要求寬松，產率較高；方法二僅使用還原劑，以及相應的溶劑體系，無需增加其他催化劑，減少了原料投入成本，且對反應條件要求寬松，無需高溫、高壓等苛刻條件，適合于工業化生產。

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具體實施方式

實施例1

采用(S)-CBS-Me、二甲基硫醚還原體系還原。