[發(fā)明專利]一種組合型滲透泵制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310361000.X
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN103417516A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于景敏;劉光權(quán)
• 申請（專利權(quán)）人: 于景敏
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/42;A61K47/38;A61K47/34
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 史霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種組合型滲透泵制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

滲透泵型控釋制劑作為緩控釋制劑的典型代表，是以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學(xué)為特征的一種制劑技術(shù)，已成為目前國內(nèi)外研究開發(fā)的熱點。其中，滲透泵型控釋片是口服滲透泵型控釋制劑中最常見的劑型。

從滲透泵的發(fā)展來看，大致可分為三代：單室滲透泵、雙室滲透泵、縱向多層滲透泵。絕大多數(shù)產(chǎn)品是由A1ZA公司開發(fā)上市的。

單室滲透泵一般用于易溶性藥物，是由片芯和包衣膜兩部分組成，片芯是由藥物和具有高滲透性物質(zhì)組成，包衣膜多是由醋酸纖維素或乙基纖維素等高分子材料形成的剛性半透膜，半透膜上通常用激光或其他機械力打一個或多個釋藥小孔作為藥物的輸出通道。使用時片芯中的高滲性物質(zhì)溶解后產(chǎn)生高滲透壓，與半透膜外形成靜壓差，從而使水份進入速度與藥物的混懸液或溶液釋放速度相等。Liu等研究了硝苯地平與聚氧乙烯(PEO)制成的單室高分子滲透泵的釋放情況，并對PEO的分子量和用量、KCl的用量、載藥量、釋藥孔徑以及膜組成等多個因素對釋放的影響進行了考察。國內(nèi)，王孝俊等以鹽酸普羅帕酮為模型藥物，以阿拉伯膠為主輔料，也制成了單層滲透泵控釋片。但是，單室滲透泵控釋片主要適用于水溶性好的藥物，因而難以替代多室滲透泵片。

多室滲透泵至少由兩層組成：含藥層和助推層。含藥層是由藥物和滲透促進劑及助懸劑組成，動力室是由一種或幾種可溶脹的高分子材料及滲透促進劑組成。使用時，水分由半透膜進入到片芯，使得含藥層吸水軟化，而助推層的高分子材料吸水膨脹，對藥室產(chǎn)生擠壓，使藥物由釋藥小孔釋放。保持滲透壓恒定，即能保持水份進入片芯的速度恒定，進而使高分子材料吸水膨脹的速率恒定，達到釋藥速率恒定。因此雙室滲透泵控釋片同樣需維持持久恒定的滲透壓才能保證藥物以恒定的速率釋放。此外無論藥物以溶劑或混懸液形式存在，均可被膨脹的助推層擠壓出半透膜，不像單室滲透泵控釋片在遞送難容性藥物時，出現(xiàn)滲透促進劑與藥物分離，使藥物殘留在片芯的現(xiàn)象。所以多室滲透泵適用于各種類型的藥物，與單室滲透泵控釋片相比，其在難溶性藥物遞送方面有著更加明顯的優(yōu)勢。人們習(xí)慣性的將單室滲透泵稱為初級滲透泵。而目前成功上市的滲透泵制劑大多為雙室滲透泵片。成功案例包括德國拜耳公司開發(fā)的硝苯地平雙室型滲透泵片，美國輝瑞公司開發(fā)的格列吡嗪雙室型控釋片。可以說，雙層滲透泵制劑技術(shù)是目前難溶性藥物制成滲透泵型制劑最為成熟、最適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法。但雙室滲透泵也存在缺陷，如藥物殘留量大，絕大多數(shù)已上市的雙室滲透泵含量均在105～115％范圍內(nèi)，由于片芯死角，部分藥物很難被推出，殘留在片芯內(nèi)。

縱向多層滲透泵是由ALZA公司近年來在雙室滲透泵的缺陷改進而來的，其成功應(yīng)用在鹽酸帕利哌酮控釋片上，并申請了專利03822948X，其結(jié)構(gòu)是3層控釋衣膜片，有兩個釋藥小孔，片芯中含有2層含藥層(含藥比例為1∶2)，1層助推層，其中一層含藥層的活性成分濃度較低，可以早期釋放部分藥物，第二含藥層活性成分濃度較高，避免了雙層滲透泵制劑在釋放中后期釋放速率下降的問題，實驗發(fā)現(xiàn)其在4～20小時區(qū)間內(nèi)呈零級釋放，由于其兩個含藥層，在設(shè)計藥物分配上具備了更大的靈活性，片芯直徑小，因此橫截面很小(5mm)，藥物殘留量明顯低于雙室滲透泵。但整個片芯是三層片，壓片工藝極其繁瑣，較難進行產(chǎn)品質(zhì)量控制，由于三室滲透泵控釋片制備工藝非常繁瑣，限制了產(chǎn)品的開發(fā)。

滲透泵制劑的研究始于20世紀50年代，發(fā)展于70年代，至今國外已有20余個上市產(chǎn)品，主要用于心腦血管疾病、糖尿病、尿失禁、抑郁癥、鎮(zhèn)痛等治療。國內(nèi)研發(fā)并生產(chǎn)的滲透泵片有硝苯地平控釋片(商品名：欣然，上海現(xiàn)代制藥股份有限公司)、格列吡嗪控釋片(商品名：智唐，山東萬杰高科技股份有限公司制藥廠)、硫酸沙丁胺醇控釋片(商品名：惠百釋，北京中惠藥業(yè)有限公司)、非洛地平控釋片(商品名：立諾，合肥立方制藥有限公司)和氯化鉀緩釋片(商品名：補達秀，廣州邁特興華制藥長有限公司)，國外上市重要產(chǎn)品見如下表一。

表一國外上市滲透泵控釋片重要產(chǎn)品

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種組合型滲透泵制劑，所述制劑包括：

膠囊，呈中空囊狀，內(nèi)部容置內(nèi)容物，由可分離及結(jié)合在一起的至少兩部分構(gòu)成；

內(nèi)容物，包括至少一個含藥片芯和至少一個助推片芯；

緩釋衣層，包裹膠囊以形成半透膜；以及

釋藥孔，包裹緩釋衣層的膠囊設(shè)置有釋藥小孔，小孔直徑為0.1～1.0mm，優(yōu)選為0.3～0.7mm。