[發明專利]蓽茇酰胺在制備抗腫瘤轉移藥物中的運用

在審

• 申請號: 201310360539.3
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN104415035A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發明（設計）人: 華子春;張鵬;黃啟來
• 申請（專利權）人: 江蘇靶標生物醫藥研究所有限公司
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61P35/04
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 金輝

技術領域

本發明涉及抗腫瘤劑，特別涉及蓽茇酰胺及其藥用鹽在制備抗腫瘤轉移藥物中的運用。

背景技術

腫瘤轉移是惡性腫瘤治療失敗和患者死亡的主要原因，而轉移是惡性腫瘤的基本生物學特征。腫瘤轉移是一個多步驟、多階段、多途徑、涉及多基因變化的一系列復雜過程，包括腫瘤細胞從原發灶脫落，侵入血管和淋巴管，遷移、黏附于適宜部位誘導腫瘤血管形成，最終在遠處形成轉移灶。研究表明，腫瘤細胞的浸潤和轉移過程中，不僅有多種基因參與，還有一些相關因子、酶和蛋白質等的共同作用。

蓽茇是一種多年生草質藤本植物,中醫取其果穗入藥，主治脘腹冷痛、嘔吐、泄瀉、偏頭痛、鼻淵、外治牙痛、冠心病、心絞痛。蓽茇酰胺（piperlongumine）又稱蓽茇明堿（piplartine）是從蓽茇中分離到的主要有效成分之一，屬生物堿類化合物。在長柄胡椒(P.sylvaticum?Roxb.)及瘤突胡椒（P.tuberculatum）等胡椒科植物中也可分離到蓽茇酰胺。隨著對其研究的深入，人們發現了蓽茇酰胺的許多藥理學作用。它具有抗血小板凝集、鎮痛、抗真菌、抗血吸蟲、抗焦慮以及抗抑郁等諸多藥理活性。尤其是它對多種腫瘤細胞表現出顯著的細胞毒作用，而在相同濃度下對正常細胞的毒性非常小，是一種極具潛力的具有選擇毒力的抗腫瘤中藥單體[Raj?et?al.,2011,Nature475:231-4]。該化合物國外研究文獻呈增多趨勢，逐漸成為該領域的研究熱點之一。

研究表明蓽茇酰胺對多種腫瘤有抑制作用，它能夠抑制腫瘤細胞的增殖，促進腫瘤細胞的凋亡。Bezerra?DP等將60只雌性Swiss小鼠（10只/組）移植S180后，蓽茇酰胺腹腔給藥7天，然后對其腫瘤以及肝、脾、腎等器官進行了組織病理學和形態學分析以評價蓽茇酰胺的毒理學性質。發現蓽茇酰胺抑制了實體瘤的生長，在50mg/Kg/d和100mg/Kg/d的抑制率分別為28.7%和32.3%，其抑制率與劑量之間呈正相關。其組織病理學結果表明：蓽茇酰胺的腎毒性較大，可以導致臨近腎小管和腎小球上皮細胞水腫和腎小管出血[Bezerra?et?al.,2006,Braz?J?Med?Biol?Res39:801-7]。Bezerra?DP等用蓽茇酰胺處理白血病細胞HL-60，K562，Jukart，Molt-4，通過臺盼藍染色表明，給藥12h以內，各細胞系均未出現生存能力的變化，在處理24h后，生存能力均出現明顯下降。蓽茇酰胺10μg/mL處理24h后，5-Br-U的摻入減少和細胞致死率的增加呈正相關。形態學的變化同樣印證了這一發現。而低濃度（2.5μg/mL）處理則會引起典型的細胞凋亡，在2.5μg/mL濃度下，能夠檢測到Caspase-3的活性。因此，低濃度蓽茇酰胺可引起白血病細胞的凋亡，而高濃度則可導致細胞壞死[Bezerra?et?al.,2007,Toxicol?In?Vitro21:1-8]。

Kong?EH等研究發現蓽茇酰胺對前列腺癌細胞具有抑制作用，MTT實驗結果表明，3-30μM的蓽茇酰胺顯著抑制了雄性激素依賴性的PC-3細胞的生長，并且在12-48h表現出時間依賴性。蓽茇酰胺抑制PC-3細胞增殖的IC₅₀值為15μM。24-30μM的蓽茇酰胺處理24h，細胞出現空泡化以及染色體濃集現象，而且會出現DNA的片段化，凋亡細胞數量增加，導致細胞數量明顯減少，其抑制作用可以導致細胞在G2/M期停滯以及在G1期積累。更高濃度的處理會導致CDC-2表達的下調，以及PARP表達的上調，同時用蓽茇酰胺處理的PC-3細胞也會表現出升高的caspase-3活性[Kong?et?al.,2008,Oncol?Rep20:785-92]。

發明人在研究過程中驚奇地發現，蓽茇酰胺在低劑量下、在對腫瘤細胞殺傷較弱的情況下，表現出顯著地抑制腫瘤細胞遷移的抑制作用。低劑量蓽茇酰胺就對腫瘤細胞的遷移有著顯著的抑制作用。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種蓽茇酰胺的新用途，具體涉及蓽茇酰胺及其藥用鹽在制備抗腫瘤轉移藥物中的運用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

蓽茇酰胺及其藥用鹽在制備抗腫瘤轉移藥物中的運用，所述腫瘤包括但不限于肺癌。