[發明專利]3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201310359253.3
• 申請日: 2013-08-19
• 公開（公告）號: CN103396332A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 鐘慶林;唐小林
• 申請（專利權）人: 四川協力制藥有限公司
• 主分類號: C07C229/12
• 分類號: C07C229/12;C07C227/06
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司 51100
• 代理人: 江曉萍

技術領域：

本發明涉及藥物伊班膦酸鈉的關鍵中間體3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽的制備方法。

背景技術：

伊班膦酸鈉（Ibandronate?Monosodium）是屬于第三代雙膦酸類藥物，具有高效、低毒和使用方便等優點，同時有口服和靜脈兩種劑型，是不可多得的雙膦酸鹽藥物。伊班膦酸鈉是由Hoffmann—La?Roche公司開發的，近年來國外的研究取得了突破性進展，?除了治療惡性腫瘤骨轉移外，還能預防骨轉移和乳腺癌骨轉移后骨骼事件的發生，并可預防和治療骨質疏松癥。是目前適應癥最廣的雙膦酸鹽藥物。

3—（N—甲基—N—戊基）氨基丙酸鹽酸鹽是合成伊班膦酸鈉（Ibandronate?Monosodium）的關鍵中間體。

專利US4927814公開了伊班膦酸鈉（Ibandronate?Monosodium）類藥物，其中關鍵中間體3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽的合成方法如下：

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該方法合成路線長，反應復雜，兩次用到貴金屬鈀催化氫化，成本高，氫化反應危險性高，對設備要求高。

專利WO2006045578公開了3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽的合成方法，對US4927814有進一步的改進，革除了鈀炭催化這一步，合成方法如下：

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其先以正戊胺為起始原料，與苯甲醛反應成為席夫堿，然后再與硫酸二甲酯在先在90—100℃下氨基中上一個甲基，得到N—甲基正戊胺，然后再與丙烯酸甲酯進行Michael加成反應。反應步驟長，反應條件復雜，副反應多，產品的純化困難，而且用到了劇毒的硫酸二甲酯。

專利WO2007013097公開了“伊班膦酸鈉的合成方法改進”中介紹了如下合成工藝：

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該方法甲胺與丙烯腈加成反應，然后再與溴戊烷與3—甲氨基丙腈的取代反應，然后水解得到最終產物。該方法缺點：1）甲胺與丙烯腈加成反應的產物，由于其空間位阻小，其會繼續與丙烯腈加成反應，反應比較復雜，難于純化。2）溴戊烷會繼續與取代產物3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙腈進行取代反應生成季銨鹽，這樣會導致收率嚴重下降，并且會導致原料3—N—甲基氨基丙腈反應不完全，3—N—甲基氨基丙腈會繼續殘留在最終產物中，分離純化困難。如果為了保證3—甲氨基丙腈徹底反應完全，則需要加過量的溴戊烷，但是，過量的溴戊烷會繼續與生成的產物3—[（N—甲基—N—戊基）]氨基丙腈反應生成季銨鹽，嚴重影響收率。

發明內容：

針對以上不足，本發明的目的是為了提供一種起始物料易得便宜，收率高，操作簡單，產品純度高，適合大規模工業化生產的3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽的制備方法。

本發明的目的是這樣來實現的：

本發明3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽的制備方法，該方法是通過正戊胺與丙烯酸酯進行Michael加成反應得到3—（N—戊氨基）丙酸乙酯，再與甲酸、甲醛反應，得到3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽。

本發明3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽的制備方法包括以下步驟：

1）在反應釜中，加入正戊胺和丙烯酸酯，丙烯酸酯的重量為正戊胺重量的0.5—20倍，攪拌下于—10—70℃下反應，反應完畢后，加入水，調節pH至2—7，得到有機相N—戊氨基丙烯酸酯，用有機溶劑萃取除去過量的丙烯酸酯，將水相調節至pH為8—14，有機溶劑萃取出產物，濃縮干即得3—（N—戊氨基）丙酸酯；

2）在3—（N—戊胺基）丙酸酯中加入重量為3—（N—戊胺基）丙酸酯重量的0.5—5倍的甲醛或者多聚甲醛，以及重量為3—[（N—戊胺基）丙酸酯重量的0.5—5倍的甲酸，攪拌下于-10—70℃下反應至TLC顯示3—（N—戊胺基）丙酸酯斑點消失，TLC反應完畢，減壓濃縮至干，加入鹽酸回流水解，TLC水解完全，過濾、濾液濃縮至干即得高純度的3—[（N—甲基—N—戊基）氨基]丙酸鹽酸鹽。

上述的步驟1）中丙烯酸乙酯重量為正戊胺重量的1—2倍，步驟2）中甲醛或多聚甲醛的重量為3—（N—戊胺基）丙酸上酯重量的1—2倍，甲酸的重量為3—（N—戊胺基）丙酸乙酯重量的1—2倍。

上述的正戊胺、丙烯酸酯在室溫下攪拌反應。