[發明專利]3-乙酰基-4-氮雜吲哚的實用合成方法

無效

• 申請號: 201310352168.4
• 申請日: 2013-08-14
• 公開（公告）號: CN104370903A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 邵東;黃傳滿
• 申請（專利權）人: 蘇州科捷生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種3-乙酰基-4-氮雜吲哚的實用合成方法，屬于醫藥、化工技術領域。?

背景技術

3-乙酰基-4-氮雜吲哚是一個非常重要的中間體，廣泛應用于生物醫藥領域(JMC2012，55：9531-9540；BMCL2013，23：213-217；US2004/63744；US2010/22581；WO2011/73092)，可以用來合成補體因子D抑制劑來治療年齡相關性黃斑變性(WO2012093101)；也可以用來合成FAAH酶抑制劑用于疼痛、炎癥、神經變性疾病等的治療(WO2012/88469)。?

3-乙酰基-4-氮雜吲哚的合成，文獻(JOC2002，67：6226-6227)報道的方法是：以4-氮雜吲哚為原料，二氯甲烷為溶劑，無水三氯化鋁為催化劑，室溫下同乙酰氯反應數小時，硅膠柱層析分離。?

我們對該方法進行了多次嘗試，發現反應產率極低，幾乎得不到產品，同時分離產品時需要硅膠柱層析，不適合放大和工業生產。?

發明內容

本發明目的是尋找一種3-乙酰基-4-氮雜吲哚的實用合成方法，?對文獻(JOC2002，67：6226-6227)的反應條件進行了優化和改進，新方法產率高，反應條件溫和，重復性好，適合于工業生產。?

反應路線如下：?

含以下步驟：(1)以2-甲基-3-硝基吡啶為起始原料，同DMF-DMA發生縮合反應，再以Pd/C為催化劑氫化關環得中間體4-氮雜吲哚；(2)4-氮雜吲哚以無水三氯化鋁為催化劑，同乙酰氯發生Friedel-Crafts反應得目標化合物3-乙酰基-4-氮雜吲哚。?

所述3-乙酰基-4-氮雜吲哚的合成方法第一步，其特征在于：縮合反應以DMF為反應溶劑，反應溫度在60-120℃；以Pd/C為催化劑氫化關環時反應溶劑包含但不限于乙醇、甲醇、四氫呋吶、二氧六環以及上述溶劑以任何比例的組合。?

所述3-乙酰基-4-氮雜吲哚的合成方法第二步是付克反應，其特征在于：以乙酰氯或乙酸酐為酰化試劑，無水三氯化鋁或無水三氯化鐵等路易斯酸為催化劑，反應溶劑包含但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、四氫呋吶、二氧六環和甲苯等，反應溫度以50-60℃為佳。?

本發明與現有技術相比具有如下的有益效果：?

1、本發明通過提高反應溫度和改變反應溶劑，大幅度提高酰化產率至70％左右，而按文獻的方法合成產品產率極低，?幾乎得不到產品，大大降低了生產成本。?

2、由于二氯甲烷沸點低，容易揮發爆炸，酰化反應以二氯乙烷代替二氯甲烷作溶劑，解決了放大生產的安全問題。?

3、整個反應路線條件溫和，無需硅膠層析分離，縮短了生產過程，適合于工業化生產。?

具體實施方式

實施例1：合成4-氮雜吲哚(化合物2)?

2-甲基-3-硝基吡啶(23.4g，0.17摩爾)、DMF-DMA(60g，0.51摩爾)和DMF(100毫升)加熱至90℃，攪拌8小時。冷至室溫，將反應液倒入300毫升冷水中，抽濾得紅色固體，將固體溶于乙醇(500毫升)中，加入10％Pd/C(5克)，氫氣氛下，室溫攪拌10小時，抽濾(鋪一層硅藻土，)，用乙醇洗滌，濃縮得棕色固體4-氮雜吲哚18.1g，產率：90.5％。?

EI-MS?MS(m/z)：119.1(M⁺)?

¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.29～8.27(m，1H)，7.76(d，1H)，7.61(d，1H)，7.08～7.04(m，1H)，6.54～6.52(m，1H).?

實施例2：合成3-乙酰基-4-氮雜吲哚(化合物3)?

4-氮雜吲哚(21g，0.18摩爾)加至無水三氯化鋁(106.8g，0.80摩爾)懸浮于二氯乙烷(800毫升)中，加熱至50℃攪拌1小時，冷至室溫，滴加乙酰氯(18.8g，0.24摩爾)，加完后加熱至50℃攪拌2小時，冷卻，慢慢滴加甲醇(300毫升)淬滅反應，濃縮至干，加入水(100毫升)，滴加碳酸鈉溶液至大量固體析出，抽濾，用乙酸乙酯(400毫升)洗滌固體，棄去固體，乙酸乙酯層用飽和食鹽水(50毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮得粗品，加入正己烷(60毫升)，攪拌，抽濾、干燥得類白色固體3-乙酰基-4-氮雜吲哚20.2g，產率：70.1％。?

EI-MS?MS(m/z)：161.2(M⁺)?