[發(fā)明專(zhuān)利]一種阿達(dá)帕林凝膠劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310350418.0
• 申請(qǐng)日: 2013-08-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103417473A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王福東;殷雨林;鄧建華
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇中丹制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/06
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/06;A61K31/192;A61K47/38;A61K47/34;A61P17/10
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種藥物外用制劑，尤其涉及一種阿達(dá)帕林凝膠劑及其制備方法。

背景技術(shù)

阿達(dá)帕林(Adapalene，CD271)是一種新的萘甲酸衍生物，屬第i代維A酸類(lèi)藥物，與維A酸相比其基本分子結(jié)構(gòu)已被廣泛修飾。外用制劑為0.1％阿達(dá)帕林凝膠，具有較好的抗炎、改善表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(角朊細(xì)胞)的分化能力，臨床顯示對(duì)痤瘡有良好療效，尤其適用于輕、中度痤瘡的治療，較其他維A酸有更好地耐受性和更低的毒副作用。

大量試驗(yàn)研究表明，阿達(dá)帕林極易與金屬離子反應(yīng)并降解。然而，按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，皮膚外用凝膠劑的包裝材料僅為鋁管或藥用聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合管（下簡(jiǎn)稱(chēng)復(fù)合鋁管）。鋁質(zhì)軟管、復(fù)合鋁管都含有鋁，雖然復(fù)合軟管內(nèi)、外壁為塑料，中間為鋁，但是復(fù)合軟管不同材料焊接拼接處，管身焊接的縱向焊縫，管身與管肩兩種不同材料的注接處，其中的鋁都會(huì)與藥品直接接觸。這時(shí)微量鋁顆粒就會(huì)成為阿達(dá)帕林分解的催化劑，進(jìn)而造成產(chǎn)品含量的下降。

為了克服阿達(dá)帕林與金屬離子反應(yīng)后降解的問(wèn)題，現(xiàn)有技術(shù)均采取了在處方中加入金屬離子螯合劑的技術(shù)手段。如法國(guó)高德美制藥公司生產(chǎn)的的阿達(dá)帕林凝膠（商品名：達(dá)芙文），其處方為每10g含有0.1g阿達(dá)帕林，輔料為、丙二醇、卡波姆，泊洛沙姆182、依地酸二鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、氫氧化鈉、純水。在該處方中，依地酸二鈉是作為金屬離子螯合劑加入的。CN101878022A公開(kāi)一種制備阿達(dá)帕林含水凝膠的方法，將水以丙二醇混合并加入膠凝化劑制備凝膠介質(zhì)A；在表面活性劑存在下將阿達(dá)帕林分散在水中制備阿達(dá)帕林介質(zhì)B；將介質(zhì)B加入到介質(zhì)A中；調(diào)pH調(diào)至4.7-5.3。含有防腐劑和螯合劑依地酸二鈉鹽。CN103099775A公開(kāi)了一種阿達(dá)帕林凝膠劑，含有作為活性成分的阿達(dá)帕林，作為輔料的水、保濕劑、表面活性劑、卡波姆樹(shù)脂及中和劑，還含有金屬離子螯合劑依地酸鈣鈉。

雖然以上技術(shù)可以緩解中阿達(dá)帕林與金屬離子的反應(yīng)，但是不能從根本上避免阿達(dá)帕林與鋁質(zhì)包材的接觸。另外，含有金屬離子螯合劑的制劑存在用藥安全隱患，原因在于依地酸二鈉能降低血鈣水平，依地酸鈣鈉可使部分病人有短暫的頭暈、惡心、關(guān)節(jié)酸、乏力等反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人的第一個(gè)目的在于提供一種不含金屬離子螯合劑的阿達(dá)帕林凝膠劑。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)研究并不懈思考，最終獲得了如下技術(shù)方案：

一種阿達(dá)帕林凝膠劑，含有活性成分阿達(dá)帕林和輔料，所述的輔料包括羥丙基甲基纖維素E5和吐溫80。

優(yōu)選地，上述的阿達(dá)帕林凝膠劑，其中阿達(dá)帕林的質(zhì)量百分含量為0.1%-0.3%。

優(yōu)選地，上述的阿達(dá)帕林凝膠劑，其中吐溫80的質(zhì)量百分含量為3-10%。

優(yōu)選地，上述的阿達(dá)帕林凝膠劑，其中羥丙基甲基纖維素E5的質(zhì)量百分含量為10%-15%。

優(yōu)選地，上述的阿達(dá)帕林凝膠劑，其中所述的輔料由羥丙基甲基纖維素E5、吐溫80、抑菌劑和水組成。

進(jìn)一步優(yōu)選地，上述的阿達(dá)帕林凝膠劑，其中各組分的質(zhì)量百分含量為：

在本發(fā)明一個(gè)最優(yōu)選的具體實(shí)施例中，所述的阿達(dá)帕林凝膠劑各組分的質(zhì)量百分含量為：

再進(jìn)一步優(yōu)選地，上述的阿達(dá)帕林凝膠劑，其中所述的抑菌劑選自如下的一種或多種：對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉。

本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種上述阿達(dá)帕林凝膠劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

（1）將處方量的阿達(dá)帕林、吐溫80、抑菌劑加入到水中，攪拌使溶解，得溶液Ⅰ；

（2）將處方量的羥丙基甲基纖維素E5溶解在水中，得溶液Ⅱ；

（3）將溶液Ⅰ與溶液Ⅱ混合，攪拌均勻，加水至全量。

優(yōu)選地，上述的阿達(dá)帕林凝膠劑的制備方法，其中所述的抑菌劑選自如下的一種或多種：對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的阿達(dá)帕林凝膠劑具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)步：

（1）穩(wěn)定性高，不含金屬離子螯合劑，用藥安全。本發(fā)明創(chuàng)造性地在處方中加入羥丙基甲基纖維素E5，不僅可以代替卡波姆作為凝膠基質(zhì)，而且利用其成膜性可隔離阿達(dá)帕林使其不與凝膠劑包材接觸，從而從根本上避免了金屬離子與活性成分發(fā)生反應(yīng)的問(wèn)題，利于長(zhǎng)期儲(chǔ)藏和運(yùn)輸。