[發明專利]阿托伐他汀鈣化合物

有效

• 申請號: 201310349192.2
• 申請日: 2013-08-13
• 公開（公告）號: CN104370794A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 嚴潔;李軒
• 申請（專利權）人: 天津漢瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;A61K31/40;A61P3/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及阿托伐他汀鈣三水合物及其制備方法，本發明還涉及使用這種晶體制造治療原發性高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥和混和性高脂血癥等各種類型的血脂異常的藥物中的應用。

背景技術

動脈粥樣硬化(Atherosclemsis，AS)是大多數心腦血管疾病的重要病理基礎。隨著對高脂血癥的不斷研究和綜合治療經驗的積累，治療高脂血癥的藥物品種及其使用情況也在不斷地發生變化，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG—CoA)還原酶抑制劑，簡稱他汀類(statins)藥物，由于作用機制新穎，應用范圍較廣，療效顯著，毒副反應小，耐受性好，被認為是目前最為經典和有效的調血脂藥,是調脂藥物中的首選藥物，具有廣闊的市場前景。

阿托伐他汀鈣（atorvastatin?calcium，商品名為立普妥，Lipitor）是第3代HMG—CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，是由美國Warner-Lambert公司和輝瑞(Pfizer)公司共同開發的他汀類血脂調節藥，1997年在英國率先上市，對原發性高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥和混和性高脂血癥等各種類型的血脂異常均有效。成人常用量?口服：10-20mg，每日1次，晚餐時服用。劑量可按需要調整，但最大劑量不超過每日80mg。

化學名：(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5一二羥基庚酸鈣鹽(2：1)?三水合物

　　分子式：（?C33H34?FN2O5）2Ca·3H2O

分子量：1209.42

其結構式如下：

由于阿托伐他汀鈣大大降低總膽固醇和低密度脂蛋白的含量，活性優于在它之前的所有他汀類藥物，且毒副作用小，并影響機體炎癥反應、血管內皮功能、血栓形成等病理生理過程，在延緩動脈粥樣硬化進展、減少急性心腦血管事件的發生方面發揮著重要作用，因此一經上市就表現出不同凡響的上升勢頭，2000年后一躍成為全球銷售額最高的藥物，2004年全球銷售收入高達120億美元。

阿托伐他汀鈣三水合物有多種晶型，如美國專利5，959，156；6，121，461；20020183378；WO01/36384;?WO03/099785,中國專利00818409.7；01818384.0；01822340.0；02813022.7等。阿托伐他汀鈣三水合物以無定形形式和結晶形式存在，阿托伐他汀鈣三水合物的水溶性小，結晶形式比無定形形式的水溶性更小。在研究過程中，重復上述文獻的方法，得到的阿托伐他汀鈣三水合物雜質個數較多，雜質總量較高，放大后晶型難以重復。

令人驚奇地，本發明得到的阿托伐他汀鈣三水合物具有：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好；在生產規模重復性好；良好的水溶解性能。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種阿托伐他汀鈣三水合物。

本發明的另一個目的，公開了阿托伐他汀鈣三水合物的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含阿托伐他汀鈣三水合物的藥物組合物。

本發明還公開了阿托伐他汀鈣三水合物在制造治療原發性高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥和混和性高脂血癥等各種類型的血脂異常藥物中的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種阿托伐他汀鈣三水合物（式Ⅰ所示），

該阿托伐他汀鈣三水合物，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu?Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，見圖1：