[發明專利]一種側鏈修飾的長效GLP-1類似物的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201310347849.1
• 申請日: 2013-08-09
• 公開（公告）號: CN104262481A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 孔維苓;鄭學敏;王玉麗;徐為人;湯立達;龔珉
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;A61K38/26;A61P3/10;A61P3/04
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技術領域

本發明涉及糖尿病相關的藥物領域，具體而言，本發明涉及一種具有側鏈的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類的體內半衰期的GLP-1類似物。本發明還涉及該GLP-1類似物的制備方法以及其在制備糖尿病藥物中的應用。?

背景技術

本發明涉及的GLP-1(glucagon-likepeptide-1，以下簡稱：GLP-1)是主要由小腸L細胞分泌的一種37個氨基酸組成的多肽，其活性形式為GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2(Mojsov?S,J?Clin?Invest.1987Feb;79(2):616-9)。GLP-1明顯減低人用餐后的血糖，能刺激胰島素的產生，同時還能起到一定減肥效應，并且不會引起低血糖癥(Drucker?D?J,Diabetes.1998Feb;47(2):159-69)。近期研究還表明GLP-1有胰腺再生作用(Drucker?D?J,2003Dec;144(12):5145-8)。此外，因為GLP-1為完全人源化多肽，作為臨床藥物在安全上具有較大優勢。然而，GLP-1(7-37)的血清半衰期僅僅為3-5分鐘，每天多次注射給藥在臨床使用中非常不方便。?

目前已經有不少研究采用GLP-1類似物融合蛋白技術解決GLP-1類似物在體內的存留時間(CN90101167.3、CN200710018734.2、CN200410054397.9、CN01820232.2、CN200380110152.7、CN200510039265.3、CN200610127237.1、CN200910009642.7)，然而，現有的技術與臨床理想的目標還有很大距離,普遍都還沒有達到臨床標準,最近Novo?Norisk生產的利拉魯肽為GLP-1類似物,其對GLP-1進行了棕櫚酸的修飾,并于2009年于美?國上市。但是利拉魯肽也存在半衰期短的問題，其劑型仍需每日注射。?

因此，目前存在對解決GLP-1體內半衰期短的方法的需求。?

發明內容

除非另外指出，本文所述的“Fmoc策略”是指以聚合物樹脂作為固相反應基質，將氨基端Fmoc保護的氨基酸在偶聯試劑的存在下依次縮合，從而合成多肽的合成方法。其具體方法參見Fmoc?solid?phase?peptide?synthesis:a?practical?approach,2000,Oxford?University?Press.?

本發明的一個目的是針對臨床上GLP-1類似物在體內存留時間較短，需要每天注射給藥的缺限，提供一種半衰期較長的GLP-1的類似物。?

本發明的另一個目的是提供一種GLP-1類似物在制備治療糖尿病的藥物中的應用，以及該GLP-1類似物在制備治療和/或預防肥胖癥的藥物中的應用。?

本發明的又一個目的是提供一種以GLP-1類似物作為有效成分的藥用組合物，其包含上述GLP-1類似物。其中，所述的藥物組合物還包含一種或多種藥學上可接受的輔料,并且所述藥物組合物優選為注射劑，進一步優選為凍干粉針或溶液注射劑。?

用于實現上述目的的技術方案如下：?

一方面，本發明提供一種GLP-1類似物，所述GLP-1類似物具有下列通式：?

⁷HAEGT?FX₁₃SDV?SSY?X₂₀E?X₂₂QAA?X₂₆EFIAW?LVKGR?G³⁷

其中，X₁₃為蘇氨酸或側鏈修飾的賴氨酸（K-nX），X₂₀為亮氨酸或側鏈修飾的賴氨酸（K-nX），X₂₂為甘氨酸或側鏈修飾的賴氨酸（K-nX），X₂₆?為賴氨酸(K-NH₂)或側鏈修飾的賴氨酸（K-nX）；X₁₃、X₂₀，X₂₂和X₂₆中有且只有一個為側鏈修飾的賴氨酸（K-nX），其中n=4～10，X為甘氨酸、丙氨酸或纈氨酸。?

所述的具有通式的GLP-1類似物，具有下列通式I：?

⁷HAEGT?FTSDV?SSYLE?GQAAK(nX)EFIAW?LVKGR?G³⁷

（I）?

其中n=4～10，優選為n=5～8；X為甘氨酸、丙氨酸或纈氨酸；?

優選地，所述GLP-1類似物為：?