[發明專利]沙格列汀關鍵中間體Ⅷ的制備方法

無效

• 申請號: 201310344897.5
• 申請日: 2013-08-09
• 公開（公告）號: CN104341320A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 彭少平;李因強
• 申請（專利權）人: 蘇州景泓生物技術有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域。具體為一種高效二肽基肽酶-4(Dipeptidyl?Peptidase4，DPP-4)抑制劑沙格列汀關鍵中間體的全新合成方法。?

背景技術

沙格列汀(saxagliptin)百時美施貴寶公司和英國阿斯利康公司聯合研發，并于2009年7月31日上市的一種高效二肽基肽酶-4(Dipeptidyl?Peptidase4，DPP-4)抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內源性胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like?Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(Glucose-dependent?Insulinotropic?Peptide，GIP)水平，從而調節血糖。?

進餐后GLP-1在腸道即時分泌，進而刺激胰腺產生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空。在生理狀態下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制劑可以使內源性GLP-1水平升高3～4倍，有效降低糖化血紅蛋白(HbAlc)和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風險。多項沙格列汀臨床研究相繼發表，一致證實了其降低HbAlc、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)水平及良好的耐受性和安全性作用。?

沙格列汀(saxagliptin)化學名為：(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-基)乙酰基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-腈，化學式如下：?

WO2005106011A2公開了一種沙格列汀的合成工藝，本工藝提供了幾種制備結構VIII(如下)一-Boc-保護的金剛烷氨基酸的方案。?

方案1：使用金剛烷基溴(1)通過氯化鋅催化作用予以烷基化以產生α-羥基三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸(A)。然后使用乙酰氯酯化的方法將α-羥基三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸(A)?酯化形成α-羥基三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸甲酯(B)。然后經由Swern氧化將α-羥基三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸甲酯(B)上的羥基氧化成α-酮基三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸甲酯(C)，再經濃硝酸和濃硫酸發共同作用下羥基化以形成3-羥基-α-酮基三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸甲酯(D)，經過酯的水解形成3-羥基-α-酮基三環[3.3.1.13，7]癸烷-1-乙酸(6)。然后再使用甲酸銨、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、二硫蘇糖醇及部分純化的苯丙氨酸脫氫酶/甲酸脫氫酶的酶濃縮物(PDH/FDH)處理結構(6)的酸，使該酸進行還原胺化反應，最后在不離析的情況下使用二碳酸二叔丁酯處理，生成的結構(7)，以形成關鍵中間體Boc-保護的金剛烷氨基酸(8)，反應式如下：?

此方案中反應步驟長，在A到B的制備過程中用到大量的乙酰氯和B到C羥基的氧化過程中采用的Swern氧化用到大量的草酰氯，條件對無水要求非常高，溫度的控制也非常嚴格，且在該過程中產生具有強烈臭味的二甲硫醚，嚴重污染環境；在化合物(6)的還原胺化是所用到的苯丙氨酸脫氫酶與甲酸脫氫酶的酶濃縮物(PDH與FDH)制備非常困難，且價格昂貴，所以該方法條件苛刻，成本高，難以實現工業化生產。?