[發(fā)明專利]手性螺環(huán)磷酸催化合成光學活性2,3-二氫喹唑啉酮衍生物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310342714.6
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN103420921A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設計）人: 黃丹;徐方曦;李爐航;王彥廣;林旭鋒
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 韓介梅

技術領域

本發(fā)明涉及一種手性螺環(huán)磷酸催化合成光學活性2,3-二氫喹唑啉酮衍生物的方法。

背景技術

2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮及其類似物(DHQZs)是重要的含氮雜環(huán)化合物，也是許多藥物活性分子的重要骨架，存在抗腫瘤、解熱、鎮(zhèn)痛、利尿、抗組胺劑、抗抑郁藥、抗高血壓以及抗血管擴張等生物活性和藥理活性，例如Aquamox和Thiabutazide，參見【J.Med.Chem.,1968,11,1136；J.Med.Chem.,1968,11,348；J.Am.Chem.Soc.,1959,81,5508；Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1141；Ann.Pharm.,2006,40,1040】。從DHQZs的結構來看，其擁有一個環(huán)狀縮醛胺的手性中心。科消旋體與單一構型往往會表現(xiàn)出不同甚至完全相反的生物活性。最近科學家發(fā)現(xiàn)DHQZs具有抗有絲分裂作用，可作為微管蛋白抑制劑進入人體細胞，具有發(fā)展成為抗癌藥物的可能，同時研究發(fā)現(xiàn)，部分S構型與其消旋體相比具有更高的活性，參見【J.Med.Chem.,2008,51,4620；J.Pharm.Sci.1995,84,937】。

通過不對稱催化方法合成光學活性2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮衍生物是最直接的方法之一,最近一些文獻報道了各種手性催化劑能催化制備光學活性2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮衍生物，參見【(a)Cheng.X;Vellalath.S;Goddard,R;List,B.J.Am.Chem.Soc.,2008,130,15786.(b)Rueping,M.;Antonchick,A.P.;Sugiono,E.;Grenader,K.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,908.(c)Cheng,D.J.;Tian,Y.;Tian,S.K.Adv.Synth.Catal.,2012,354,995.(d)Prakash,M.;Kesavan,V.Org.Lett.,2012,14,1896.】。其中，List課題組和Rueping課題組發(fā)展的手性聯(lián)萘磷酸催化的方法，對于鄰位含有取代基的苯甲醛類底物沒有良好的對映選擇性；Tian課題組發(fā)展的手性聯(lián)萘磷酸催化鄰氨基苯甲酰胺和亞胺合成2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮的方法，盡管底物適用范圍廣，對應選擇性好，但是反應產(chǎn)率低，而且需要提前制備亞胺底物，反應含有胺類副產(chǎn)物，缺乏原子經(jīng)濟性。Prakash課題組發(fā)展了金屬催化的方法，產(chǎn)物不容易除盡金屬離子，反應溫度低。因此進一步開發(fā)光學活性四氫-β-咔啉衍生物的高效的制備方法，特別是采用手性有機小分子直接催化鄰氨基苯甲酰胺和鄰位含有取代基的苯甲醛獲得相應的高光學活性的2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮衍生物，對新藥篩選等有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種反應溫和、操作簡便、對映選擇性高的手性螺環(huán)磷酸催化合成光學活性2,3-二氫喹唑啉酮衍生物的方法。

本發(fā)明的手性螺環(huán)磷酸催化合成光學活性2,3-二氫喹唑啉酮衍生物的方法，是以鄰氨基苯甲酰胺類化合物和醛類化合物為原料，以手性螺環(huán)磷酸為催化劑，以氯仿為反應溶劑，在分子篩粉末存在下，在室溫反應24小時，經(jīng)柱層析純化分離過程獲得光學活性2,3-二氫喹唑啉酮衍生物，所述的鄰氨基苯甲酰胺類化合物和醛類化合物的摩爾比為1：1～1.1，所述的手性螺環(huán)磷酸催化劑和鄰氨基苯甲酰胺類化合物的摩爾比為1～10：100，反應式為：

式中：R¹、R³選自氫、鹵素和C₁～C₄的烴基或烴氧基，R²選自C₁～C₄的烴基或烴氧基、鹵素和硝基；

所述的手性螺環(huán)磷酸催化劑為具有結構式（1）的左旋或右旋的光學活性化合物：

式（1）

本發(fā)明中所述的鄰氨基苯甲酰胺類化合物可以是鄰氨基苯甲酰胺、鹵代的鄰氨基苯甲酰胺、烷基取代的鄰氨基苯甲酰胺或烷氧基取代的鄰氨基苯甲酰胺；所述的醛類化合物可以是鄰烷基苯甲醛及其衍生物、鄰烷氧基苯甲醛及其衍生物、鄰鹵素苯甲醛及其衍生物或鄰硝基苯甲醛及其衍生物。

本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點：

1）反應條件溫和，無需金屬催化；

2）鄰位含有取代基的苯甲醛能直接作為反應底物，獲得相應的高光學活性的2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮衍生物。

具體實施方法