[發明專利]一種鹽酸西那卡塞的制備方法

無效

• 申請號: 201310341381.5
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN103467304A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 葉靜遠;胡良明;湯傳飛;沙偉;方文
• 申請（專利權）人: 南京生命能科技開發有限公司
• 主分類號: C07C211/30
• 分類號: C07C211/30;C07C209/28;C07C209/84
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;傅婷婷

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，涉及一種鹽酸西那卡塞的制備方法。?

背景技術

鹽酸西那卡塞是N‐[(1R)‐1‐(1‐萘基)乙基]‐3‐[3‐(三氟甲基)苯基]丙‐1‐胺鹽酸鹽的國際通用名，該化合物CAS號為364782‐34‐3，化學式為C₂₂H₂₂F₃N·HCl，結構式如下所示：?

鹽酸西那卡塞（Cinacalcet?Hydrochloride）是在美國、加拿大和歐洲上市的首個擬鈣劑，能顯著增強甲狀旁腺主細胞的鈣傳感受體對細胞外鈣離子的敏感性，降低甲狀旁腺激素以及血鈣、磷濃度和鈣磷乘積。已知其主要用于治療腎病透析患者的繼發性甲狀旁腺機能亢進，甲狀旁腺癌所致的高鈣血癥。在美國，其以名稱銷售；在歐洲，其以名稱和銷售。?

已有文獻給出了鹽酸西那卡塞的多種合成工藝，按照反應底物不同可以分類如下：3‐三氟甲基氯芐法【胡鍵，董菁，施小新。鹽酸西那卡塞的合成。中國醫藥工業雜志。2010，41(7)，488‐490；盧丙成。擬鈣劑鹽酸西那卡塞的合成工藝研究。東南大學碩士論文。2008】、3‐三氟甲基苯甲醛法【胡鍵。手性萘乙胺和擬鈣劑西那卡塞的合成。華東理工大學碩士論文。2008】、3‐（三氟甲基）肉桂酸法【Thiel,O.;Bernard,C.;Tormos,W.et?al.Practical?synthesis?of?the?alcimimetic?agent,cinacalcet.Tetrahedron?Lett.2008,49,13‐155】、3‐（三氟甲基苯基）丙醇法【Turner,K.A?review?of?U.S.patents?in?the?field?of?organic?process?development?published?during?june?and?july2007.Organic?Process?Research＆Development.2007,11,940‐950.6；盧丙成。擬鈣劑鹽酸西那卡塞的合成工藝研究。東南大學碩士論文。2008】、1‐苯乙酮法【蔡東偉，鄭由滸。一種鹽酸西那卡塞的新的制備方法。2010】等。這些工藝路線均存在一定的工業化難題，如：溶媒毒性大、步驟多、反應收率低、選擇性差或者反應條件苛刻等等。而R‐1‐(1‐萘基)乙胺和3‐(三氟甲?基)苯丙醛進行還原胺化“一鍋煮”反應制備鹽酸西那卡塞卻因為反應路線簡單、步驟少、原料易得價格適中、反應條件溫和、選擇性較高等原因，越來越受到重視。?

文獻US6211244報道了通過還原胺化反應制備西那卡塞鹽酸鹽的方法，合成路線如下所示：?

此工藝中用到異丙醇鈦和氰基硼氫化鈉，價格昂貴，且在工業化大生產的過程中，Ti(OiPr)₄的處理非常困難，無水要求很高，給整個反應帶來了很大麻煩；NaBH₃CN是劇毒品，后處理較為麻煩并放出大量的有毒氣體，對大規模生產很不利。?

文獻CN200780029645使用三乙酰氧基硼氫化鈉代替Ti(OiPr)₄、NaBH₃CN對反應過程進行了優化，該方法在乙酸異丁酯或四氫呋喃為溶劑的條件下成功得到了鹽酸西那卡塞成品。但文獻中并沒有明確給出所述反應條件下的反應選擇性，而且也沒有給出其制備的詳細反應條件，比如：反應溶劑的含水要求等。?