[發明專利]一類帶柔性側鏈的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其應用

有效

• 申請號: 201310333256.X
• 申請日: 2013-08-01
• 公開（公告）號: CN103435560A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發明（設計）人: 李曉蓮;趙建華;王沖;于汀汀
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D241/38
• 分類號: C07D241/38;A61K31/5377;A61K31/541;A61K31/498;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 賈漢生;李馨

技術領域

本發明涉及生物有機合成領域中的一類帶柔性側鏈的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及應用。

背景技術

喹喔啉衍生物是一類重要的苯并吡嗪類雜環化合物，這類物質在許多生物領域表現出良好的活性。既可以用作殺菌劑、殺蟲劑、除草劑、染料等，還可以用于抗腫瘤物質及HIV-1逆轉錄酶抑制劑。喹喔啉氮氧化物可以作為一類很好的還原性藥物，這類化合物具有缺氧選擇性細胞毒作用，能夠在缺氧條件下被生物酶活化，可以選擇性殺死腫瘤缺氧細胞，而對正常細胞損傷很小。

發明內容

本發明的目的是在苊醌的基礎上引入含氮的柔性側鏈改善分子的水溶性，并在羰基的位置并上鄰苯二胺增加了化合物的共軛面積改變其電子分布情況，進而增強其抗腫瘤效果。

本發明所述的抗腫瘤帶柔性側鏈的苊并[1,2-b]喹喔啉化合物是在苊并[1,2-b]基礎上引入含氮柔性側鏈，設計合成了一類含苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物。其目的是：通過溴代、并環等步驟合成目標化合物，試驗證明其對體外腫瘤細胞生長具有抑制能力。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：一類抗腫瘤帶柔性側鏈的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物，其化學分子結構通式如下：

通式（A）中：

R為N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二乙基乙二胺基、甲氨基、乙氨基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。

本發明還涉及上述的抗腫瘤苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的制備方法，具體操作步驟包括：以苊醌為原料，經過溴代，與鄰苯二胺環化，再通過三溴化磷取代羥基，最后與環狀胺反應制得，其中所述的環狀胺為嗎啉、硫嗎啉、六氫吡啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪。

其反應式如下：

對照上述反應式，概括具體的操作步驟：以苊醌為起始原料，經過溴代反應后得化合物（a），與鄰苯二胺在冰醋酸中反應得式化合物（b）；由式化合物(b)在乙二醇甲醚中與乙醇胺反應得到中間體（c）；中間體化合物（c）與PBr₃在氯仿中反應得中間體（d）；化合物(d)與對應環狀胺反應得到目標產物。

本發明還涉及上述的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物在抑制腫瘤細胞藥物中的應用。具體所述的腫瘤為乳腺癌MCF-7細胞、人宮頸癌Hela細胞或肝癌SMMC-7721細胞。本發明的實施例中，將上述方法合成的含柔性側鏈的苊并[1,2-b]喹喔啉化合物，用四氮唑鹽還原法對乳腺癌MCF-7細胞、人宮頸癌Hela細胞和肝癌SMMC-7721細胞進行體外抑制腫瘤細胞生長活性的測定，結果表明，該類化合物對肝癌、乳腺癌、宮頸癌等多種癌細胞具有抑制生長的效果。

用四氮唑鹽還原法對乳腺癌MCF-7細胞、人宮頸癌Hela細胞和胃癌SMMC-7721細胞以1000-2000μL/孔接種于96孔培養板內，培養24h后加入梯度濃度藥液200μL/孔，對每個腫瘤細胞株，設置6個復孔，另設無細胞調零孔、如果藥物有顏色要做相應藥物濃度無細胞調零孔；腫瘤細胞在37℃、5%CO₂條件下培養48h后，加5mg/mL的MTT液繼續培養4h后，加入二甲基亞砜（Dimethyl?sulfoxide或DMSO）溶解結晶，然后用酶標儀測OD₅₇₀值，利用寇式改良法計算被測物對癌細胞生長的IC₅₀值。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1

4-嗎啉基乙氨基苊并[1,2-b]喹喔啉(E1)的合成

（1）250ml的單口燒瓶中加入8g苊醌，15ml液溴，磁力攪拌下，緩慢升溫至65℃，用飽和亞硫酸鈉溶液吸收尾氣，保持65℃攪拌兩小時。停止加熱，向反應體系中加入少量飽和亞硫酸鈉溶液，將混合物倒入含少量亞硫酸氫鈉的冷水中析出黃色固體，過濾并多次洗滌打漿使濾液呈中性，干燥后得到粗產物11.3g。冰醋酸重結晶,干燥稱重得產品化合物a共10.4g，收率87%。

（2）50mL兩口瓶中，加入1.1g化合物（a），660mg鄰苯二胺，冰醋酸20mL，磁力攪拌下升溫至118℃，醋酸回流，此溫度下反應3h，TLC跟蹤至反應完全。得產物化合物b共1.15g。產率：92%。