[發(fā)明專利]5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗腫瘤藥物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310321949.7
• 申請(qǐng)日: 2013-07-29
• 公開（公告）號(hào): CN103351383A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賈艷艷;孫曉莉;文愛東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D403/10
• 分類號(hào): C07D403/10;C07D403/12;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 西安西達(dá)專利代理有限責(zé)任公司 61202
• 代理人: 謝鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供一類新型5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗腫瘤藥物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一類常見疾病，在我國(guó)惡性腫瘤已成為居民死亡的第二大因素，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。化學(xué)藥物治療對(duì)惡性腫瘤較為有效，是中晚期癌癥患者的主要治療手段和普遍使用的治療方法，在癌癥的治療中起著不可替代的作用。?

目前，常見的臨床藥物主要有環(huán)磷酰胺(CTX)?、氨甲蝶呤(MTX)?、氟脲嘧啶、阿霉素(ADM)?、表阿霉素(EPI)?、紫杉醇、多烯紫杉醇、鉑類藥物等。這些藥物雖能達(dá)到一定治療癌癥的效果，但大多數(shù)會(huì)引起中性粒細(xì)胞減少、胃腸道綜合癥以及周圍神經(jīng)毒性，對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的選擇性較差，在殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，亦嚴(yán)重?fù)p傷正常細(xì)胞，并直接影響心、肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)。此外，它們往往還存在水溶性差和耐藥性等問題。?

聯(lián)合用藥在療效方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，然而，聯(lián)合化療有效率亦不足40%（臨床單藥的有效率僅為10-20%），且聯(lián)合化療毒副作用大大增加，極大地限制了化療藥物的臨床應(yīng)用效果。大幅度地增加用藥量和用藥時(shí)間會(huì)提高藥物的抗腫瘤活性，勢(shì)必嚴(yán)重影響正常組織，甚至引起“化療死”，從而造成化療中斷。因此，尋找有效的抗癌藥物和方法是世界醫(yī)學(xué)面臨的重要課題，開發(fā)高效、低毒、新型的治療惡性腫瘤的新藥，具有重大的理論意義和應(yīng)用前景。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類含有可高效清除有害自由基的“氮氧自由基”結(jié)構(gòu)單元和具有抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)單元的新型5-氟尿嘧啶氮氧自由基類化合物。?

本發(fā)明另一目的在于提供上述5-氟尿嘧啶氮氧自由基類化合物的制備方法；?

本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述5-氟尿嘧啶氮氧自由基類化合物在制備治療抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述瘤藥為胃癌、肝癌、乳腺癌。

本發(fā)明實(shí)現(xiàn)過程如下：?

結(jié)構(gòu)式（I）所示的化合物，

其中，X選自NO₂、OH、OCH₃、鹵素或H，Y為氧或不存在。

結(jié)構(gòu)式（I）所示化合物的合成方法，合成路線如下：?

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合成路線還可以如下：?

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結(jié)構(gòu)式（I）所示化合物的合成方法，合成路線如下：?

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合成路線還可以如下：?

上述的縮合劑為1,3-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC），1,3-二異丙基碳二亞胺（DIC）或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)。

結(jié)構(gòu)式（I）所示化合物在制備抗腫瘤單體藥物或藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物是片劑、膠囊劑、散劑、丸劑、顆粒劑、乳劑或注射劑。?

氮氧自由基是近年來發(fā)現(xiàn)的一種具有獨(dú)特的抗氧化性能的自由基。研究證實(shí)，體內(nèi)活性氧物種(ROS)的增高以及細(xì)胞抗氧化酶的改變可以誘發(fā)腫瘤，本發(fā)明依據(jù)“抗氧化劑復(fù)合鏈”理論及藥物設(shè)計(jì)的“拼合原理”，將可高效清除有害自由基的氮氧自由基結(jié)構(gòu)單元和具有高效抗腫瘤活性的5-氟尿嘧啶結(jié)合，構(gòu)建系列結(jié)構(gòu)新穎、復(fù)合功能的新型抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)，可充分發(fā)揮二者的抗氧化、抗腫瘤協(xié)同作用。本發(fā)明5-氟尿嘧啶氮氧自由基類化合物具有非常高的抗腫瘤活性，通過體內(nèi)外藥效學(xué)試驗(yàn)證明，該類藥物對(duì)肝癌、胃癌、乳腺癌細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用，具有良好的抗腫瘤活性，且耐藥性更好。?

附圖說明

圖1為化合物1對(duì)SMMC-7721細(xì)胞的增殖抑制作用；?

圖2為Tunel法測(cè)細(xì)胞原位凋亡圖片；

圖3為化合物2~5抗胃癌MKN45細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)；

圖4為化合物6~10抗MDA-MB-231細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)。

具體實(shí)施方式

具體地說，按照本發(fā)明方法可以合成得到以下結(jié)構(gòu)化合物。?

方法1：?

方法2：

依據(jù)類似的合成途徑，還可以合成得到下列代表性結(jié)構(gòu)：

通式（I）的化合物按如下方法合成，更換取代基可得到系列衍生物。

依據(jù)類似的合成途徑，還可以合成得到下列代表性結(jié)構(gòu)：?

實(shí)施例1