[發(fā)明專利]硝苯地平緩釋片及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310321766.5
• 申請日: 2013-07-29
• 公開（公告）號: CN103349651A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉連鵬;張瑞琛;趙磊;翟志武;楊峰
• 申請（專利權(quán)）人: 德州博誠制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/28;A61K31/4422;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/12;A61P31/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種硝苯地平緩釋片及其制備方法，屬于制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

硝苯地平屬于二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑的一種，可選擇性抑制鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，并抑制鈣離子從細(xì)胞內(nèi)庫釋放，而不改變血漿鈣離子濃度。硝苯地平具有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠狀動脈和周圍動脈作用，能顯著抑制血管痙攣，是變異型心絞痛的首選藥物，臨床適用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。適用于各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。

由于硝苯地平普通片的半衰期較短（約2.0小時）、維持時間較短、患者需多次服藥（每日3～4次）才能達(dá)到降壓目的。又由于硝苯地平普通制劑的釋藥速率不穩(wěn)定，導(dǎo)致人體內(nèi)的血藥濃度波動較大，易產(chǎn)生頭暈、面潮紅和心悸等副作用，故而硝苯地平宜制成緩釋制劑，使藥物進(jìn)入人體后按照一定的速度緩慢、均勻地釋放出來，使藥效緩和、持續(xù)時間長、副作用小。近幾年國內(nèi)外廠家先后推出的硝苯地平緩、控釋片，基本上克服了硝苯地平普通片的缺點(diǎn)。但現(xiàn)有硝苯地平緩釋片仍存在著作用持續(xù)時間較短（一般為12?小時，每日服用2次）、常伴有不良反應(yīng)等不盡人意之處；而采用控釋技術(shù)的硝苯地平控釋片，雖然其釋藥穩(wěn)定性優(yōu)于緩釋片，且每日僅需服用1次，但均需采用激光制孔滲透泵型控釋技術(shù)，存在制備工藝復(fù)雜，制造成本高，產(chǎn)量低等不足。目前，國際醫(yī)學(xué)界對高血壓的藥物治療主張采用長效降壓藥物，即一日只需服用一次的藥物，以此達(dá)到平穩(wěn)降壓，減少血壓波動，有效控制24小時血壓之目的。開發(fā)生產(chǎn)工藝相對簡單的24小時長效型硝苯地平緩釋片是當(dāng)前該藥物研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展方向。現(xiàn)有的高分子骨架緩釋片是緩釋劑型的一種，具有制備方法簡單易行，工藝參數(shù)易于調(diào)控等優(yōu)點(diǎn)，得到了廣泛的應(yīng)用。通過濕法制粒工藝制備的丙烯酸樹脂硝苯地平骨架緩釋片，硬度和緩釋性能均符合藥典要求。以硬脂酸和乙基纖維素為基質(zhì)的骨架型和膜控型緩釋微丸對硝苯地平具有緩釋作用。而采用羥丙基甲基纖維素作為緩釋基質(zhì)，容易受到離子強(qiáng)度的影響，導(dǎo)致緩釋片性能不穩(wěn)定。

上述緩釋片劑型所用緩釋材料雖然對健康無害，但是對身體也無益。故采用具有特殊性能的天然高分子作為硝苯地平的緩釋基質(zhì)是硝苯地平緩釋片的理想方法。

海藻酸(alginate)是存在于褐藻或細(xì)菌中的一種天然高分子,由β-Ｄ-甘露糖醛酸和α-Ｌ-古洛糖醛酸組成。其所具有的羧基使其能夠響應(yīng)不同的化學(xué)微環(huán)境，廣泛用于藥物科學(xué)領(lǐng)域。海藻酸能夠在溫和的化學(xué)條件下形成水凝膠并且具有良好的生物相容性，除用于生物大分子藥物（如蛋白質(zhì)、疫苗等），或者細(xì)胞的傳送基質(zhì)外，海藻酸還能夠用于小分子藥物的緩釋基質(zhì)，由海藻酸鈉為基質(zhì)制備的口服制劑能夠延長藥物分子在胃腸黏膜的作用時間，并提高藥物的生物利用度。

公告號CN101229140B的中國專利，公開了硝苯地平緩釋劑及其制備方法，采用海藻酸鈉作為緩釋材料，雖然可以有效降低藥品的毒副作用，但是該專利硝苯地平緩釋劑存在吸濕性強(qiáng)、穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。且采用磷酸氫鈣作為填充劑存在釋放性不夠好的問題。

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發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人通過大量的摸索，反復(fù)試驗，研究得到解決硝苯地平穩(wěn)定性好，釋放度好的硝苯地平緩釋片及其制備方法。

為了達(dá)到本發(fā)明目的，發(fā)明人進(jìn)行反復(fù)試驗后，首創(chuàng)地將葡萄糖酸鈣作為藥用輔料，應(yīng)用于藥品，尤其是硝苯地平緩釋片制備中。獲得了意想不到的效果。葡萄糖酸鈣大大增強(qiáng)了凝膠溶液的穩(wěn)定性，從而使本發(fā)明的硝苯地平緩釋片的釋放接近0級釋放。

為避免片劑吸潮選用乳糖做填充劑，乳糖具有良好的可壓性，流動性，尤其適用于硝苯地平這樣的引濕性藥物，不僅能夠提高片子的硬度，且穩(wěn)定性好，有利于包裝、運(yùn)輸?shù)取?/p>

針對硝苯地平對光和熱不穩(wěn)定性的問題，發(fā)明人研究表明制粒時采用聚維酮K30（PVP-K30）的乙醇溶液濕法制粒，這樣既可避免了水分的影響，又可以在較低的溫度下快速干燥。

為更好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在制粒時，采用兩次干混、一次濕混，即：先將一部分原輔料，干混15分鐘后，再加入剩余原輔料，干混15分鐘，然后加入PVP-K30乙醇溶液，濕混制粒；所制得的硝苯地平緩釋片的穩(wěn)定性及釋放度更好。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

硝苯地平緩釋片，由包括以下重量配比的原輔料成分制成：

硝苯地平???????????10-20份

海藻酸鈉???????????30-60份

填充劑：乳糖100-200份；

粘合劑：PVP-K30乙醇溶液30-40份；