[發明專利]一種埃索美拉唑的制備方法

有效

• 申請號: 201310321073.6
• 申請日: 2013-07-29
• 公開（公告）號: CN103396401A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 葛亞伯;李麗;任少琳;洪建輝;陳田娥;邢麗瓊
• 申請（專利權）人: 海南康虹醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;B01J31/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種制備埃索美拉唑的合成方法。

背景技術

奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑(PPI)，主要通過細胞色素P450同工酶系統CYF2C19和CYP3A4代謝，而(R)-奧美拉唑主要有前者代謝為非活性物質，代謝速度較快，(S)-奧美拉唑主要有后者代謝，且代謝速率較慢。(S)-奧美拉唑就是埃索美拉唑，其藥效在一般人群中要遠強于奧美拉唑。

瑞典阿斯利康公司早在上世紀90年代就解決了選擇性合成奧美拉唑的合成問題，他們采用的是微生物學和酶學的方法，并為(S)-奧美拉唑申請了專利(CN94190335.4)。

此外，埃索美拉唑的制備方法還有：

1.拆分法：專利DE4035455、WO9427988、WO2010072759。拆分法原料利用率低，一定程度上增加了生產成本。

2.無金屬參與的手性不對稱氧化法：JACS，1982，104，5412；JOC，1992，57，7274；CN102329302等，即Davis試劑法，此類方法存在立體選擇性低、收率低和工藝重現性差等缺點。

3.金屬參與的手性催化劑催化氧化法：專利US5714504、CN200810045020、WO2004052881等，此類方法中，由于金屬離子和手性配體都變換，因此反應調整的手段較多，此類方法應用于多種硫醚底物的不對稱氧化，都有些取得良好的結果。

發明內容

本發明采用鈦離子和N上取代的(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇形成的絡合物作為催化劑，不對稱氧化硫醚合成埃索美拉唑。

(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇作為手性配體，催化氧化硫醚最早由Ellman等報道(JACS，1997，119，9913)，后被Kagan.H.B等發展并用于泰妥拉唑的合成。該方法較以酒石酸二異丙酯為手性催化劑代表的改進型Kagan體系的優勢在于，對于難氧化的硫醚的氧化，具有立體選擇性高，產率高的特點，如用于合成泰妥拉唑拉唑(如附圖1所示)，化學產率達到90％，ee值達到99％。此外，工藝中也不需要加入叔胺，更利于產品的純化和質量控制。

［0009］但(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇與鈦形成的絡合物在催化烏非拉唑(化學式見附圖3)的不對稱氧化制備埃索美拉唑的時，并沒有顯示在制備泰妥拉唑的良好效果，烏非拉唑轉化率88％，產物ee值為25％，大部分烏非拉唑被氧化成奧美拉唑及磺酰化物，經不對稱氧化途徑實現的轉化比例較低，因此ee值較低。比較制備埃索美拉唑和泰妥拉唑的底物，我們不難發現，二者的差別為，埃索美拉唑中咪唑環并的是苯環，而泰妥拉唑中咪唑環并的是吡啶環，因此埃索美拉唑的稠環更富電子，進而可知連接的硫原子也較富電子，所以更易于被氧化，因而部分硫醚不經絡合-氧化模式發生反應，而直接被氧化劑氧化。

我們在將(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇氮原子上的氫用芐基取代(結構見附圖4)后，用于催化反應，令我們吃驚的是，烏菲拉唑的轉化率為95％，產物的ee值達到90％左右。但芐基換成甲基或者乙基，則結果跟不取代類似，甚至更差。我們認為可能的原因是：芐基上苯環的存在，一方面在反應中間態，該苯環與硫醚底物的稠環之間可能存在π-π相互作用，從而利于反應通過絡合-不對稱氧化模式進行；另一方面，N上取代基的存在，使分子與鈦絡合可采取的構象更少，絡合物更具剛性，同時苯環π電子與鈦原子空軌道作用，絡合物能結合更緊密些，這樣留個底物的“口袋”更規則更具剛性，從而能提高反應的非對映選擇性。兩方面作用綜合的利于反應的效應大于位阻造成的不利反應的效應，最終導致以上反應結果。

(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇氮原子上的兩個氫分別用芐基和甲基或乙基取代后，反應的非對映選擇性提高，體現在反應結果上，產物的的ee值提高，但轉化率降低，產物中磺酰化物略有增加。

反應采用極性溶劑作為反應溶劑有利于反應進行和產物ee值的提高，但綜合考慮產物收率、ee值、成本因素和溶劑的去除難度，我們采用N-甲基吡咯烷酮(NMP)與二氯甲烷的混合溶劑作反應溶劑，二者體積比為2～3∶10，優選2.5∶10。這樣革除了現有工藝中，普遍采用甲苯的工藝，本發明所采用的工藝中所用溶劑更無毒、易回收。

本發明中，鈦化合物與手性配體絡合物形成速率較快，不需要像Kagan體系那樣讓絡合物形成并陳化一段時間，二者混合后，可馬上滴加氧化劑，縮短了反應時間。