[發(fā)明專利]一種質(zhì)子泵抑制劑腸溶微丸

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310319782.0
• 申請(qǐng)日: 2013-07-26
• 公開（公告）號(hào): CN103340829A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝斌;周愛新;莫澤藝;李必祿;張志剛;楊劉增;吳杰文;陳茵茵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 孟旭;王為

1.一種質(zhì)子泵抑制劑腸溶微丸，包括空白丸心、載藥層、隔離層和腸溶層，其特征在于，其中含有至少一種堿性化合物，其中堿性化合物不超過(guò)微丸總重的5%，所述堿性化合物的粒徑D90不高于75um。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶微丸，其特征在于，所述堿性化合物的粒徑D90不高于50um。

3.根據(jù)權(quán)利要求1的腸溶微丸，其特征在于，所述質(zhì)子泵抑制劑選自：奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、右旋雷貝拉唑、蘭索拉唑、右旋蘭索拉唑。

4.權(quán)利要求1所述的腸溶微丸，其特征在于，所述堿性化合物選自：碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、氧化鈣、氫氧化鈣、氧化鎂、氫氧化鎂。

5.一種腸溶微丸制劑，其特征在于，用權(quán)利要求1的腸溶微丸制備而成。

6.權(quán)利要求5所述的腸溶微丸制劑，其特征在于，選自片劑、膠囊。

7.權(quán)利要求1的腸溶微丸的制備方法，其特征在于，步驟如下：

（1）稱取藥物和經(jīng)過(guò)微粉化處理得到D90不高于75um，不高于微丸總重量的5%的堿性化合物，溶于HPMC溶液中，加入吐溫-80、微粉硅膠，攪拌均勻；

（2）在流化床包衣機(jī)上，以不高于50℃的霧化溫度下，將步驟（1）所得的混懸液噴在空白丸心的表面上；

（3）將步驟（2）所得含載藥層微丸外層依次包上保護(hù)層和/或隔離層；

（4）將步驟（3）所得的微丸外層，在流化床包衣機(jī)上包上腸溶層。

8.權(quán)利要求5的腸溶微丸制劑的制備方法，其特征在于，步驟如下：

（1）稱取藥物和經(jīng)過(guò)微粉化處理得到D90不高于75um，不高于微丸總重量的5%的堿性化合物，溶于HPMC溶液中，加入吐溫-80、微粉硅膠，攪拌均勻；

（2）在流化床包衣機(jī)上，以不高于50℃的霧化溫度下，將步驟（1）所得的混懸液噴在空白丸心的表面上；

（3）將步驟（2）所得含載藥層微丸外層依次包上保護(hù)層和/或隔離層；

（4）將步驟（3）所得的微丸外層，在流化床包衣機(jī)上包上腸溶層；

（5）將步驟（4）所得的腸溶微丸與藥物可接受的載體混合，制備成制劑。

9.權(quán)利要求6所述的腸溶微丸制劑，其特征在于，為膠囊劑，其中質(zhì)子泵抑制劑為右旋雷貝拉唑或右旋蘭索拉唑，堿性化合物選自碳酸鈣，碳酸鎂，氫氧化鈣。10、權(quán)利要求9所述的腸溶微丸制劑，其特征在于，其中右旋雷貝拉唑腸溶微丸膠囊的制備方法如下：

A．空白丸心載藥層的制備

取64.0g?HPMC加入500ML加熱的純化水中，攪拌溶脹至澄清待用；稱取微粉化處理的32.0g碳酸鈣和微粉化處理的8.0g氫氧化鈣，用適量的加熱的純化水分散，在攪拌HPMC溶液的同時(shí)加入；邊攪拌邊加入8.0g的吐溫80、16.0g的滑石粉和24.0g的低取代羥丙基纖維素L-HPC；然后，加入80.0g的右旋雷貝拉唑原料藥，攪拌均勻。將上述混懸液過(guò)80目篩，并用適量水沖洗干凈，加純化水至1000.0g，攪拌均勻。將800g蔗糖-淀粉微球填入流化床制粒包衣機(jī)中，風(fēng)機(jī)頻率20～40Hz、進(jìn)風(fēng)溫度50～70℃、物料溫度35～50℃、霧化氣壓0.05～0.10MPa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行上藥操作，直至上藥包衣液噴完。將右旋雷貝拉唑載藥微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小時(shí)，至水分小于2.5%。收集粒徑在16目和30目之間的微丸，用PE袋封裝，稱量得到右旋雷貝拉唑載藥微丸1032.0g。

B．載藥微丸隔離層的制備

取32.0g?HPMC加入1000ML加熱的純化水中，攪拌溶脹至澄清待用；稱取微粉化處理的32.0g碳酸鈣和微粉化處理的8.0g氫氧化鈣，用適量的加熱的純化水分散，在攪拌HPMC溶液的同時(shí)加入；邊攪拌邊加入16.8g的PEG6000、33.6g的二氧化鈦和1.0ML的二甲硅油，持續(xù)攪拌，使用前過(guò)80目篩，用95%乙醇溶液洗滌殘留至隔離層溶液總重約為2000.0g，持續(xù)攪拌至均勻。將上述1032.0g的右旋雷貝拉唑載藥微丸填入流化床制粒包衣機(jī)中，風(fēng)機(jī)頻率20～40Hz、進(jìn)風(fēng)溫度50～70℃、物料溫度35～50℃、霧化氣壓0.05～0.10MPa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行包衣操作，直至隔離層的包衣液噴完。將已經(jīng)包上隔離層的右旋雷貝拉唑載藥微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小時(shí)，至水分小于2.5%。收集粒徑在16目和30目之間的微丸，用PE袋封裝，稱量得到右旋雷貝拉唑載藥的保護(hù)層微丸1155.4g。

C．載藥微丸腸溶衣的制備

將1386.5g甲基丙烯酸樹脂EUDRAGIT?L30D-55和38.3g檸檬酸三乙酯溶解于600.0g凈化水中，在所得到的溶液中分散46.0g滑石得到包衣溶液。將上述1155.4g已經(jīng)包上隔離層的的右旋雷貝拉唑載藥微丸填入流化床制粒包衣機(jī)中，風(fēng)機(jī)頻率20～40Hz、進(jìn)風(fēng)溫度50～70℃、物料溫度35～50℃、霧化氣壓0.05～0.10MPa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行包衣操作，直至腸溶層的包衣液噴完。將包上腸溶層的右旋雷貝拉唑載藥微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小時(shí)，至水分小于2.5%。收集粒徑在16目和30目之間的微丸，用PE袋封裝，稱量得到包上腸溶衣的右旋雷貝拉唑載藥微丸1647.0g。

D．填充膠囊

上述包上腸溶衣的右旋雷貝拉唑腸溶微丸，加入適量的氣相微粉硅膠和滑石粉混合均勻，填充膠囊，折合每粒膠囊內(nèi)容物約205.8mg，每粒右旋雷貝拉唑腸溶膠囊含雷貝拉唑10mg。

其中右旋蘭索拉唑腸溶微丸膠囊的制備方法如下：

A．空白丸心載藥層的制備

取16.0g?HPMC加入500ML加熱的純化水中，攪拌溶脹至澄清待用；稱取微粉化處理的16.0g氫氧化鈣，用適量的加熱的純化水分散，在攪拌HPMC溶液的同時(shí)加入；邊攪拌邊加入8.0g的吐溫80、16.0g的滑石粉和24.0g的低取代羥丙基纖維素L-HPC；然后，加入240.0g的右旋蘭索拉唑原料藥，攪拌均勻。將上述混懸液過(guò)80目篩，并用適量水沖洗干凈，加純化水至1000.0g，攪拌均勻。將800g蔗糖-淀粉微球填入流化床制粒包衣機(jī)中，風(fēng)機(jī)頻率20～40Hz、進(jìn)風(fēng)溫度50～70℃、物料溫度35～50℃、霧化氣壓0.05～0.10MPa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行上藥操作，直至上藥包衣液噴完。將包上載藥層的右旋蘭索拉唑載藥微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小時(shí)，至水分小于2.5%。收集微丸粒徑在16目和30目之間的微丸，用PE袋封裝，稱量得到右旋蘭索拉唑載藥微丸1120.0g。

B．載藥微丸保護(hù)層的制備

取22.4g?HPMC加入約1000ML加熱的純化水中，攪拌溶脹至澄清待用；稱取微粉化處理的22.4g碳酸鎂，用適量的加熱的純化水分散，在攪拌HPMC溶液的同時(shí)加入；邊攪拌邊加入16.8g的PEG6000、33.6g的二氧化鈦和1.0ML的二甲硅油，持續(xù)攪拌，使用前過(guò)80目篩，用95%乙醇溶液洗滌殘留至保護(hù)層溶液總重約為2000.0g，持續(xù)攪拌至均勻。將上述1120.0g的右旋蘭索拉唑載藥微丸填入流化床制粒包衣機(jī)中，風(fēng)機(jī)頻率20～40Hz、進(jìn)風(fēng)溫度50～70℃、物料溫度35～50℃、霧化氣壓0.05～0.10MPa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行包衣操作，直至保護(hù)層的包衣液噴完。將包上保護(hù)層的右旋蘭索拉唑載藥微丸置40℃的填空干燥箱中，真空干燥24小時(shí)，至水分小于2.5%。收集微丸粒徑在16目和30目之間的微丸，用PE袋封裝，稱量得到右旋蘭索拉唑載藥的保護(hù)層微丸1215.2g。

C．載藥微丸隔離層的制備

取60.8g歐巴代YS-7027加入約810.7ML95%的乙醇水溶液中，配制成7.5%的歐巴代YS-7027的95%乙醇水溶液，攪拌2個(gè)小時(shí)至完全分散，持續(xù)攪拌，使用前過(guò)80目篩，備用。將上述1215.2g已經(jīng)包上保護(hù)層的的右旋蘭索拉唑載藥微丸填入流化床制粒包衣機(jī)中，風(fēng)機(jī)頻率20～40Hz、進(jìn)風(fēng)溫度50～70℃、物料溫度35～50℃、霧化氣壓0.05～0.10MPa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行包衣操作，直至隔離層的包衣液完全噴完。將包上隔離層的右旋蘭索拉唑載藥微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小時(shí)，至水分小于2.5%。收集微丸粒徑在16目和30目之間的微丸，用PE袋封裝，稱量得到包上隔離層的右旋蘭索拉唑載藥微丸1276.0g。

D．載藥微丸腸溶衣的制備

將1276.0g甲基丙烯酸樹脂EUDRAGIT?L30D-55和38.3g檸檬酸三乙酯溶解于600.0g凈化水中，在所得到的溶液中分散114.9g滑石得到包衣溶液。將上述1276.0g已經(jīng)包上隔離層的的右旋蘭索拉唑載藥微丸填入流化床制粒包衣機(jī)中，風(fēng)機(jī)頻率20～40Hz、進(jìn)風(fēng)溫度50～70℃、物料溫度35～50℃、霧化氣壓0.05～0.10MPa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進(jìn)行上藥操作，直至保護(hù)層的包衣液噴完。將包上腸溶層的右旋蘭索拉唑載藥微丸置40℃的真空干燥箱中，真空干燥24小時(shí)，至水分小于2.5%。收集微丸粒徑在16目和30目之間的微丸，用PE袋封裝，稱量得到包上腸溶衣的右旋蘭索拉唑載藥微丸1754.6g。

E．填充膠囊

上述包上腸溶衣的右旋蘭索拉唑腸溶微丸，加入適量的氣相微粉硅膠和滑石粉混合均勻，填充膠囊，折合每粒膠囊內(nèi)容物約219.0mg，每粒右旋蘭索拉唑腸溶膠囊含右旋蘭索拉唑30mg。