[發(fā)明專利]磁性固態(tài)“右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶”脂質(zhì)體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310319577.4
• 申請(qǐng)日: 2013-07-26
• 公開（公告）號(hào): CN103356484A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 茍國(guó)敬;黃潔;董麗娥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 寧夏醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K31/513;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 寧夏專利服務(wù)中心 64100
• 代理人: 徐淑芬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于現(xiàn)代給藥系統(tǒng)及其制劑開發(fā)領(lǐng)域，具體涉及一種以“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”超分子給藥系統(tǒng)DMF為核心骨架的磁性固態(tài)脂質(zhì)體，適宜磁靶向化療所需磁性脂質(zhì)體的加工與固化保存。

背景技術(shù)

氟尿嘧啶是一種廣譜抗腫瘤藥物，常用于消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌等疾病的治療，但氟尿嘧啶原藥及普通注射劑的生物半衰期短、消除快，并存在強(qiáng)烈的胃腸道反應(yīng)與骨髓抑制等副作用。

脂質(zhì)體具有緩釋、低毒、生物相容、藥物可溶性好等優(yōu)點(diǎn)，有天然靶向性，能將藥物運(yùn)送至網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的細(xì)胞中釋放，治療如瘧疾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病。基于脂質(zhì)體的被動(dòng)靶向，可提高藥物的生物利用度，減少用量、降低毒副作用，因此，成為近年新型給藥系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)靶向脂質(zhì)體可經(jīng)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取，通過(guò)生理過(guò)程優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝、脾等器官，但對(duì)其他組織器官的靶向難度大、效率低。磁性脂質(zhì)體能借助外磁場(chǎng)牽引將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至磁靶向組織，提高療效；但傳統(tǒng)的磁性脂質(zhì)體主要用類脂材料包裹藥物及Fe₃O₄納米粒的方法制成，F(xiàn)e₃O₄、藥物與類脂分子間缺乏內(nèi)部結(jié)合及理想的囊內(nèi)空間分布，相界面處于亞穩(wěn)定態(tài)，受磁場(chǎng)干預(yù)時(shí)囊內(nèi)Fe₃O₄納米粒的磁響應(yīng)容易撕裂類脂囊壁，導(dǎo)致藥物泄露、Fe₃O₄沉積等問(wèn)題。目前所開發(fā)的磁性脂質(zhì)體多為介穩(wěn)態(tài)懸乳液，長(zhǎng)期貯存過(guò)程易發(fā)生聚集、融合及藥物滲漏，磷脂膜的氧化、水解也會(huì)降低藥物制劑的穩(wěn)定性，這在一定程度上限制了此類脂質(zhì)體的大量生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在解決DMF脂質(zhì)體的固化與有效保存問(wèn)題，通過(guò)向液態(tài)脂質(zhì)體中加甘露醇作保護(hù)劑、冷凍升華除去水分，制得結(jié)構(gòu)和性能穩(wěn)定的磁性固態(tài)DMF脂質(zhì)體，達(dá)到對(duì)DMF磁靶向緩控釋系統(tǒng)的保護(hù)與雙相分散目的。該磁性固態(tài)脂質(zhì)體可溶于水制成注射劑或加工成其他磁靶向控釋制劑，具有DMF磁靶向-緩控釋作用與脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的雙重優(yōu)勢(shì)，對(duì)惡性腫瘤的磁靶向治療有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明磁性固態(tài)DMF脂質(zhì)體制備的技術(shù)方案如下：

一種磁性固態(tài)“右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶”脂質(zhì)體，其特征在于該脂質(zhì)體是以右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶為載藥體，以大豆卵磷脂、膽固醇為原料，用薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法或乙醇注入法合成右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶液相脂質(zhì)體，然后加甘露醇冷凍升華制備而成：

右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶載藥體???3–60mg，

大豆卵磷脂?????????????????????30–420mg，

膽固醇?????????????????????????10–140mg，

氯仿或乙醇?????????????????????10mL–30mL，

雙蒸水?????????????????????????10mL–30mL。

所述脂質(zhì)體加工原料的理想配比為：

右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶載藥體???6–60mg，

大豆卵磷脂?????????????????????30–300mg，

膽固醇?????????????????????????10–100mg，

氯仿或乙醇?????????????????????15mL，

雙蒸水?????????????????????????30mL。

所述右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶載藥體為氟尿嘧啶含量在20??-??40%之間的磁性粉末，采用共沉淀插層-原位復(fù)合-溶劑轉(zhuǎn)換法合成。

所述薄膜分散法結(jié)合甘露醇冷凍升華的工藝步驟為：

1）首先將右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶載藥體研磨成粉，過(guò)120目篩網(wǎng)，加入雙蒸水，后置于超聲水浴上超聲分散10–20min，制成均勻的水懸液；

2）將卵磷脂和膽固醇加入到氯仿中溶解均勻，后轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在30–60℃水浴條件下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)1h，揮干氯仿，制成干燥的磷脂薄膜；

3）先用少量氯仿溶解磷脂薄膜，再用右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶水懸液加以分散，然后轉(zhuǎn)移到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，在40–60℃水浴條件下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h，除去氯仿，得到右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶脂質(zhì)體水濁液；

4）采用超聲細(xì)胞粉碎儀對(duì)右旋糖酐-MLDH-氟尿嘧啶脂質(zhì)體水濁液進(jìn)行整粒、勻化；