[發(fā)明專利]巴拉塞替的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310316119.5
• 申請日: 2013-07-25
• 公開（公告）號: CN103435598A
• 公開（公告）日: 2013-12-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許學(xué)農(nóng)
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司;許學(xué)農(nóng)
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12
• 代理公司: 蘇州慧通知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種巴拉塞替(Barasertib)的制備方法。

背景技術(shù)

Barasertib(代號AZD1152)是由阿斯利康(AstraZeneca)研發(fā)的一種多靶點小分子化合物。因該藥物在我國還未正式上市，還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“巴拉塞替”。巴拉塞替(Barasertib)是一種極光激酶(Aurora?B)選擇抑制劑，可抑制造血惡性細胞增殖，對于多種人類實體移植瘤，包括結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌，顯著抑制腫瘤生長。目前，用于治療晚期急性髓系白血病的II期臨床研究正在進行之中。

巴拉塞替(Barasertib，I)，化學(xué)名為2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺。

考察巴拉塞替的分子結(jié)構(gòu)，用逆向合成法分析，該化合物的合成主要由兩個部分組成：其一是涉及喹唑啉母核的形成以及喹唑啉環(huán)與吡唑環(huán)的鏈接方法；其二是喹唑啉環(huán)上7位側(cè)鏈、吡唑環(huán)上3位側(cè)鏈以及乙酰胺中氮原子上的3-氟苯基等附屬官能團的引入方法和引入時機。

阿斯利康公司原研的世界專利第WO2003055491號、第WO2004058781號和第WO2006067391號報道了巴拉塞替及其類似物的制備方法。其中側(cè)鏈官能團的引入方式和時機多種多樣，有先完成側(cè)鏈合成再形成母環(huán)的，也有先形成母環(huán)再進行側(cè)鏈修飾的。而對于喹唑啉母核的形成以及喹唑啉環(huán)與吡唑環(huán)的鏈接方法提出了兩種不同的方法：

一種方法是以鄰氨基苯腈衍生物(IV)為原料，通過與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)的縮合反應(yīng)和與甲酸的環(huán)合反應(yīng)得到喹唑啉-3，4-二氫-4-酮衍生物(V)，中間體(V)通過氯化和與氨基吡唑環(huán)取代制得目標化合物(VI)。

另一種方法同樣以鄰氨基苯腈衍生物(IV)為原料，先與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)縮合反應(yīng)，在通過甲酸形成喹唑啉環(huán)的同時實現(xiàn)與吡唑環(huán)的連接，從而制得制得目標化合物(VI)。

上述兩種方法雖然能夠得到目標化合物，但第一種方法步驟較多，尤其是氯化反應(yīng)需要使用有毒害和環(huán)境污染的三氯氧磷、三氯化磷、二氯亞砜、磺酰氯等氯化劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。而第二種方法雖簡化了反應(yīng)步驟，也避免了有毒害物質(zhì)的使用。但是，實際操作過程中發(fā)現(xiàn)，由于目標化合物結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，含有較多的活性官能團，如酰胺、羧酸、伯氨基、仲胺基以及叔氨基等，使得定向環(huán)合反應(yīng)選擇性降低，所得產(chǎn)品中出現(xiàn)多個未知雜質(zhì)，使后續(xù)純化變得更加困難。所以，如果能夠?qū)で笠环N既不使用有毒害和環(huán)境污染的氯化劑，又能提高喹唑啉環(huán)與氨基吡唑環(huán)縮合反應(yīng)的選擇性，對于巴拉塞替的合成及工業(yè)化具有較現(xiàn)實的意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明的目的在于按照綠色化學(xué)的合成理念，提供一種改進的巴拉塞替(I)的制備方法，該制備方法的工藝簡潔、條件溫和、環(huán)境優(yōu)化和質(zhì)量提高，適合工業(yè)化放大的要求。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供的主要技術(shù)方案如下：一種巴拉塞替(Barasertib，2-{5-[(7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-3-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺，I)的制備方法，

其特征在于所述制備方法包括如下步驟：7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-3，4-二氫-4-酮(II)和(5-氨基-1H-吡唑)-3-基-N-(3-氟苯基)乙酰胺(III)發(fā)生縮合反應(yīng)制得所述巴拉塞替(I)。

此外，本發(fā)明還包括如下附屬技術(shù)方案：

所述縮合反應(yīng)的原料7-{3-[乙基(2-羥基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-3，4-二氫-4-酮(II)和(5-氨基-1H-吡唑)-3-基-N-(3-氟苯基)乙酰胺(III)的投料摩爾比為1∶1-2，優(yōu)選1∶1.2-1.5。