[發明專利]一種制備帕立骨化醇的方法

無效

• 申請號: 201310311847.7
• 申請日: 2013-07-23
• 公開（公告）號: CN103451238A
• 公開（公告）日: 2013-12-18
• 發明（設計）人: 陸群;馮海婷;文鵬;孫博;萬陽;周傲群
• 申請（專利權）人: 西南交通大學
• 主分類號: C12P7/02
• 分類號: C12P7/02;C07C401/00;C12R1/01
• 代理公司: 成都信博專利代理有限責任公司 51200
• 代理人: 張澎

技術領域

本發明涉及化學及生物制藥，尤其是治療骨質疏松癥的藥物1-α-羥基-19-去亞甲基維生素D₂技術領域。

背景技術

帕立骨化醇（Paricalcitol）是Abbott公司于1998年開發的新型活性維生素藥物，商品名為Zemplar已獲FDA批準上市,臨床上用于預防及治療繼發性甲狀旁腺功能亢進動物。實驗及臨床研究顯示paricalcitol具有相對選擇性的藥理作用能安全有效地抑制甲狀旁腺激素的分泌及甲狀旁腺的增生而很少引起高鈣血癥和高磷血癥，可替代骨化三醇(calcitriol)用于尿毒癥特別適用于長期血液透析病人繼發性甲狀旁腺功能亢進的治療。

1-α-羥基-19-去亞甲基維生素D₂(1α-19-nor-VD₂)，即帕立骨化醇（paricalcitol）的已知合成大多采用全合成，主要有兩類合成路線，一是如專利US7645911所述方法采用維生素D₂或25羥基維生素D₂作為原料，經過保護、1位羥基化，10,19位雙鍵四氧化鋨/高碘酸鈉斷鍵，還原、磺酰化、LiAlH₄還原等的步驟合成或保護、或10,19位雙鍵四氧化鋨/高碘酸鈉斷鍵、1,10雙鍵成烯，硼氫化引入1位羥基、保護、22,23臭氧斷鍵、引入25羥基側鏈等合成；如專利US5237110、US5246925所述方法采用25羥基維生素D₂作為原料，經過保護、1位羥基化，10,19位雙鍵四氧化鋨/高碘酸鈉斷鍵，還原、磺酰化、LiAlH₄還原等的步驟合成。二是如專利US5086191、US5281731/5391755、US5486636、US5525745等專利所述采用維生素D₂作為原料，采用臭氧斷6,7位雙鍵，分別得到A環和CD環，或者以手性合成子分別合成A環合CD環，再分別經過各種化學修飾，將去除了10位亞甲基的A環經過wittig反應與CD環縮合，再經Wittig–Horner反應,Suzuki–Miyaura偶聯反應，Julia-type成烯反應等多步合成得到。第二種方法步驟繁多，多次進行手性拆分，收率極低，用于合成帕立骨化醇非常不經濟。第一種方法步驟相對要少些，但仍然要使用劇毒昂貴的四氧化鋨作為烯烴雙羥基化試劑，或使用難得的25羥基維生素D₂做原料，或者使用臭氧斷22,23雙鍵，再引入25羥基側鏈，在生產上依然工序太多，操作復雜，收率偏低，總收率僅0.1%左右。

發明內容

鑒于現有技術的以上不足，本發明的目的是提供一種制備帕立骨化醇的新方法，使之具有生產工序簡化、收率高、且革除劇毒昂貴的四氧化鋨作為烯烴雙羥基化試劑應用的優點。

本發明的目的是通過如下手段來實現的。

一種制備帕立骨化醇的方法，以維生素D₂為原料，采用如圖1所表達的化學反應和生物反應步驟獲得治療骨質疏松癥藥物帕立骨化醇：1-α-羥基-19-去亞甲基維生素D₂（ix）:

化學反應部分：

高錳酸鉀水溶液在-20℃下，以醇類溶劑溶解環化物（ⅲ）:滴加濃度為5-20%的高錳酸鉀水溶液，攪拌反應1-10小時最好3小時，濃縮去除水，殘余物用同體積乙醇稀釋；0℃下，加入10-20%的高碘酸鈉水溶液，攪拌2-5小時，最好3小時，用等體積1-5個碳的氯代烷烴，1-5個碳的羧酸酯等萃取，濃縮至干，得到10羰基環化維生素D₂（ⅳ）；在-78℃下，滴加非極性溶劑的強堿，加入三氟甲烷磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺，得到烯醇基三氟甲烷磺酸酯（V）;用甲酸及醋酸鈀還原得到1,10雙鍵的環己烯衍生物（ⅵ），使用硼氫化試劑經堿性過氧化氫氧化得到1-羥基-19-去甲維生素D₂(ⅶ)，采用低分子有機酸開環，洗滌后再經4%的氫氧化鈉甲醇溶液水解得到1-羥基-10去甲維生素D₂（ⅷ）;

生物反應部分