[發(fā)明專利]一種制備替卡格雷中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310310506.8
• 申請日: 2013-07-23
• 公開（公告）號: CN104341402B
• 公開（公告）日: 2018-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁建棟;李響;姜橋;孫占莉;王征野
• 申請（專利權(quán)）人: 博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D487/04
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種新型抗凝血藥替卡格雷中間體的制備方法。

背景技術(shù)

替卡格雷(Ticagrelor ；商品名Brilinta；曾用代號：ADZ6140，ARC126532)，屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，是由美國阿斯利康(AstraZeneca) 公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC) 上的嘌呤2 受體(Purinoceptor2，P2) 亞型P2Y12，對ADP 引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。替卡格雷的分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS 號：274693-27-5， 結(jié)構(gòu)式如下式（I）所示：

（I）

目前制備替卡格雷的國外專利路線主要有以下3種：

WO9905143公開了如下路線1所示的替卡格雷的合成方法。

路線1

該方法反應(yīng)路線過長，反應(yīng)條件苛刻，使制備的替卡格雷產(chǎn)品收率大受影響，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

WO0192263公開了如下路線2所示的制備替卡格雷方法。

路線2

該方法中，部分中間體化合物為油狀物質(zhì)，難以固化，導(dǎo)致每步反應(yīng)的后處理都非常困難，中間體的純度和收率都受到極大影響，最終影響替卡格雷的產(chǎn)品質(zhì)量。

WO2011017108公開了如下路線3所述的方法制備替卡格雷。

路線3

該方法和WO0192263公開的方法相比，嘧啶環(huán)上用硝基取代氨基，使得第一步反應(yīng)更容易進(jìn)行，反應(yīng)條件得到優(yōu)化，整個反應(yīng)過程縮短；但仍然存在中間體呈油狀，不易固化，最終影響替卡格雷產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種純度容易控制的具有下式（3）所示的替卡格雷的中間體的新的制備方法。

其中R為氫或羥基保護(hù)基團(tuán)。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述的技術(shù)方案：

本發(fā)明所述的制備替卡格雷中間體(3)的方法包括：

將式（1-a’）所示的化合物與式（2）所示的化合物或其鹽反應(yīng)，制備得到式（3）所示化合物：

；

其中，所述的R為氫或羥基保護(hù)基，所述的羥基保護(hù)基優(yōu)選硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、芐基或取代的芐基、烷氧基甲基或烷氧基取代甲基、酰基、烯丙基或取代的烯丙基或烷氧羰基。

所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇蛇x自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種）存在下，適當(dāng)?shù)臏囟葪l件下，將式（1-a’）與式（2）所示的化合物或其鹽反應(yīng)。所述的適當(dāng)?shù)臏囟葹?0℃~110℃，優(yōu)選為85~95℃。

其中式（2）化合物的鹽是無機酸或有機酸所成的鹽，其中無機酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸或硫酸；有機酸為有機非手性酸或有機手性酸，其中有機非手性酸為乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸或?qū)妆交撬幔挥袡C手性酸為L-酒石酸或二苯甲酰基-L-酒石酸。

其中式（2）化合物或其鹽可以按照如下步驟制備：

1）將式（2-b）所示的化合物與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制備獲得式（2-c）所示的化合物：

；

2）將式（2-c）所示的化合物還原制備獲得式（2-d）所示的化合物：

；

3）將式（2-d）所示的化合物進(jìn)行氨基脫保護(hù)；或進(jìn)一步的對羥基進(jìn)行保護(hù)，制備獲得式（2）所示的化合物：

；