[發(fā)明專利]枸櫞酸他莫昔芬分散片

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310309007.7
• 申請(qǐng)日: 2013-07-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103349649A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李春濤;李申;申峰;邱俊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通廣泰生化制品有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K31/138;A61K47/48;A61P15/14;A61P35/00
• 代理公司: 北京鑫浩聯(lián)德專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11380
• 代理人: 高翔

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及一種分散片，具體地，是枸櫞酸他莫昔芬包合物分散片。?

背景技術(shù)

他莫昔芬(?tamoxifen,?TAM)?是一種非甾體類復(fù)合物,?1977?年被美國(guó)食品藥物管理委員會(huì)批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。經(jīng)過(guò)近三十年的應(yīng)用歷史,?現(xiàn)也用于預(yù)防乳腺癌的發(fā)生。TAM?屬于第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(?selective?estrogen?receptor?modulators,?SERMs)?,?具有雌激素激動(dòng)和拮抗雌激素的雙重作用,?這種作用取決于不同的種系、組織和基因表達(dá)類型,?在不同的靶器官或靶細(xì)胞有不同的作用。如在乳腺組織TAM產(chǎn)生拮抗雌激素的作用,?而在子宮和骨組織則產(chǎn)生雌激素激動(dòng)作用。TAM通過(guò)和雌激素競(jìng)爭(zhēng)靶細(xì)胞胞質(zhì)中的雌激素受體(?estrogen?receptor,?ER)?,?形成復(fù)合物,?進(jìn)入胞核,?使胞質(zhì)內(nèi)能與雌激素結(jié)合的ER?減少,?此復(fù)合物在胞核儲(chǔ)留的時(shí)間較長(zhǎng),?胞質(zhì)ER?無(wú)從補(bǔ)充,?導(dǎo)致胞質(zhì)受體減少、耗竭,?最終表現(xiàn)為持久的雌激素拮抗作用。

雌激素抑制劑枸櫞酸他莫昔芬用于治療各類乳腺癌,?尤其適用于雌激素受體和孕酮受體陽(yáng)性以及前列腺特異性抗原水平較低的絕經(jīng)后乳腺癌婦女患者。該藥不僅可以推遲乳腺癌復(fù)發(fā)或延長(zhǎng)病人的存活期,?而且可顯著減少側(cè)乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性,?副作用甚少。

枸櫞酸他莫昔芬目前主要有片劑、膠囊、注射劑等劑型供臨床使用，這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高。CN1389199A公開(kāi)了一種枸櫞酸他莫昔芬緩釋片，然而這種制劑成本高、生物利用度低，不能很好地應(yīng)用于臨床。

分散片放入水中后可迅速崩解，形成分散均勻地混懸液，具有使用方便，生物利用度高的特點(diǎn)。分散片的制備方法、生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，服用方法方便，可以像普通片劑一樣吞服，也可以分散到水中服用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了解決現(xiàn)有枸櫞酸他莫昔芬制劑起效慢、生物利用度低的缺點(diǎn)，發(fā)明了枸櫞酸他莫昔芬包合物分散片。

分散片相對(duì)于普通片劑，在崩解介質(zhì)中崩解時(shí)限小于3分鐘，崩解后的顆粒能夠全部通過(guò)2號(hào)篩，與其他類型制劑相比，分散片具有溶出迅速，吸收快，生物利用度高，服用方便等優(yōu)點(diǎn)。

包合物具有以下優(yōu)點(diǎn)：掩蓋不良臭味，降低刺激性；增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性?。

本申請(qǐng)先將枸櫞酸他莫昔芬制備成包合物，然后再制備成分散片，將包合與分散技術(shù)合二為一，發(fā)揮兩方面的優(yōu)點(diǎn)。

枸櫞酸他莫昔芬包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為枸櫞酸他莫昔芬，包合材料為α-環(huán)糊精。活性成分與包合材料的重量比例為1:2。實(shí)驗(yàn)證明，β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精制備得到的枸櫞酸他莫昔芬包合物在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)次于α-環(huán)糊精制備得到的包合物。

不同包合材料對(duì)枸櫞酸他莫昔芬包合物的影響

試驗(yàn)方法參照2010版中國(guó)藥典二部規(guī)定的方法。

本發(fā)明還采用分散片特殊輔料，崩解迅速，起效快。

枸櫞酸他莫昔芬包合物的制備方法包括：

（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或

（2）以固體形式，將枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)；或

（3）枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。

本發(fā)明所述計(jì)量均為重量。

本申請(qǐng)所述枸櫞酸他莫昔芬分散片的處方為（按重量計(jì)）：

枸櫞酸他莫昔芬包合物：枸櫞酸他莫昔芬:?α-環(huán)糊精為1:2

采用此特定配比的處方時(shí)能夠顯著提高分散片的制劑效果，加快崩解速度。

實(shí)施例1

枸櫞酸他莫昔芬包合物：枸櫞酸他莫昔芬:?α-環(huán)糊精為1:2

制備方法：

1.按照下述方法制備枸櫞酸他莫昔芬包合物：

（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或

（2）以固體形式，將枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)；或

（3）枸櫞酸他莫昔芬與α-環(huán)糊精反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。