[發(fā)明專利]治療肝臟胰島素抗性的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310291317.0
• 申請日: 2013-07-11
• 公開（公告）號: CN104274450A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王岳榮
• 申請（專利權(quán)）人: 無錫信達(dá)醫(yī)療器械有限公司
• 主分類號: A61K31/454
• 分類號: A61K31/454;A61K31/438;A61P9/12;A61P3/10;A61P5/50
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 楊晞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種治療肝臟胰島素抗性的藥物組合物。

背景技術(shù)

胰島素抗性（英文：Insulin?resistance），是指正常數(shù)量的胰島素不足以產(chǎn)生對脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和肝細(xì)胞的正常的胰島素響應(yīng)的狀況。在脂肪細(xì)胞內(nèi)，胰島素抗性導(dǎo)致儲存的甘油三酸酯的水解，進(jìn)而提高血漿內(nèi)自由脂肪酸的含量。在肌肉細(xì)胞內(nèi)，胰島素抗性降低葡萄糖的吸收;而在肝細(xì)胞內(nèi)，降低葡萄糖的儲備，兩者共同導(dǎo)致血糖含量的提高。胰島素抗性引起的血漿中高胰島素和高糖含量經(jīng)常導(dǎo)致代謝綜合征、痛風(fēng)和2型糖尿病。

一個具有正常代謝的人，胰島素是在進(jìn)食后由胰腺內(nèi)的胰島β-細(xì)胞分泌的，它傳遞信號給體內(nèi)的胰島素感應(yīng)組織(例如肌肉與脂肪)，使之通過吸收葡萄糖來降低血糖含量到一個正常值(大約5mmol/L，或90mg/dL)。

在一個胰島素抗性的人體內(nèi)，正常水平的胰島素?zé)o法激發(fā)誘導(dǎo)肌肉和脂肪細(xì)胞吸收葡萄糖的信號。為了對此進(jìn)行補償，胰島素抗性個體的胰腺釋放大量的胰島素，以使足夠的細(xì)胞被激發(fā)來吸收葡萄糖。通常情況下，這會導(dǎo)致在餐后數(shù)小時后血糖含量的急劇下降和低血糖反應(yīng)。

最常見的胰島素抗性類型和一種被稱作代謝綜合征的病狀聯(lián)系在一起。胰島素抗性可以發(fā)展為徹底的二型糖尿病。常見的是餐后高血糖癥，在這種情況下，胰腺β-細(xì)胞無法產(chǎn)生足夠的胰島素來保持正常血糖水平。β-細(xì)胞在高血糖的情況下無力分泌更多的胰島素是從胰島素抗性向二型糖尿病轉(zhuǎn)變的特征。

許多病癥都可以使人體對胰島素變得越來越抵抗，例如感染（由細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α介導(dǎo)）、酸毒癥、過高的壓力、吸煙及接觸二手煙。近期研究著力于脂肪因子（由脂肪細(xì)胞制造的細(xì)胞因子）對胰島素抗性的成因。胰島素抗性也可能與特定的藥物(例如糖皮質(zhì)激素)有關(guān)。

不論成因，提高的血糖含量都會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的糖基化。那些患有內(nèi)臟肥厚(即在腹部肌肉壁下儲存大量的脂肪組織-區(qū)別于皮下脂肪或皮膚與肌肉之間的脂肪)，高血壓，高血糖癥和壞血脂癥（導(dǎo)致增高甘油三酸脂、小低密度脂蛋白顆粒和降低高密度脂蛋白膽固醇水平）的是常見的胰島素抗性人群。胰島素抗性還經(jīng)常和超凝結(jié)狀態(tài)（削弱的纖維蛋白溶解能力），以及增高的發(fā)炎細(xì)胞因子水平相關(guān)。

胰島素抗性也偶見于使用胰島素的病人中。在這種情況下，胰島素抗體的形成導(dǎo)致了在服用胰島素后葡萄糖含量下降低于期望(高血糖)。隨著八十年代人類胰島素及類似物的發(fā)展應(yīng)用以及動物胰島素(例如豬，牛)的削減，這類胰島素抗性變得很少見。

針對胰島素抗性的初步處理是運動、減肥、戒煙及避免二手煙。對有些個體，低甘油指數(shù)或低碳水化合物的飲食或許也有幫助。齋戒（禁食）可能也有作用。甲福明二甲雙胍(metformin，抗糖尿病藥、降血糖藥)和噻唑烷二酮（thiazolidinediones）都會改善胰島素抗性;他們可被用來治療二型糖尿病，但目前不被用來治療胰島素抗性。(NIRC編輯:不管怎么樣，甲福明二甲雙胍，美國第八位最常用處方藥，經(jīng)常在不顧FDA指導(dǎo)的情況下，被用來對抗前驅(qū)糖尿病和胰島素抗性。)相對而言，生長素替代療法可能會增強對胰島素的抗性。

糖尿病預(yù)防計劃表明運動和節(jié)食在降低進(jìn)行性二型糖尿病風(fēng)險上比甲福明二甲雙胍有效兩倍。同樣的研究顯示，結(jié)合運動和節(jié)食，甲福明二甲雙胍產(chǎn)生最戲劇化的作用。

一些類型的單不飽和脂肪酸和飽和脂肪會促進(jìn)胰島素抗性，而一些多不飽和脂肪酸(歐美茄-3)可以增加胰島素敏感性。有些科學(xué)研究顯示吡啶酸鉻（chromium?picolinate）可以增加胰島素敏感性，特別是針對二型糖尿病，但其他研究并不顯示這種效應(yīng)。

但現(xiàn)有技術(shù)中，對肝臟胰島素抗性的治療藥劑，往往價格高昂，效率也往往不盡如人意。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供治療肝臟胰島素抗性的藥物組合物。

本發(fā)明的目的之一在于提供一種治療肝臟胰島素抗性的藥物組合物，其特征在于，其包含治療有效量的1'-(1H-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮，和治療有效量的4-[5-氰基-4-({2-氟-4-[1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯，二者的質(zhì)量比為3:1～1:3。

1'-(1H-吲唑-5-羰基)-1-異丙基-4,6-二氫螺[吲唑-5,4'-哌啶]-7(1H)-酮用于治療可通過抑制乙酰輔酶A羧化酶而進(jìn)行調(diào)節(jié)的疾病、病況或病癥的用途。