[發(fā)明專利]睪酮和5-HT1A激動劑在治療性功能障礙中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310289147.2
• 申請日: 2007-11-02
• 公開（公告）號: CN103381270A
• 公開（公告）日: 2013-11-06
• 發(fā)明（設計）人: 揚·約翰·阿德里安·圖伊滕;約翰內(nèi)斯·馬蒂納斯·馬里亞·布勒默斯;羅伯托斯·彼得魯斯·約翰內(nèi)斯·德朗厄
• 申請（專利權(quán)）人: 情感智能有限責任公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/568;A61P15/00
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;王玉桂

本申請為申請日為2007年11月2日，申請?zhí)枮?00780047448.7，發(fā)明名稱為“睪酮和5-HT1A激動劑在治療性功能障礙中的應用”的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及男性和/或女性性功能障礙的領(lǐng)域。本發(fā)明特別涉及睪酮和5-HT1A激動劑的應用，可選地結(jié)合PDE5抑制劑。

背景技術(shù)

男性性功能障礙（MSD）是指男性性功能的各種紊亂或缺陷，包括性欲抑制（或性欲不振，ISD）、勃起功能障礙（ED）或陽痿和早泄（PE，也稱為快速射精、提前射精、或射精早發(fā)）和性快感缺乏。應用PDE5抑制劑，如西地那非（sildenafil）、伐地那非（vardenafil）和他達拉非（tadalafil），可成功治療ED。目前對PE的成功療法包括減少陰莖感覺的麻醉霜（如利多卡因、丙胺卡因及其組合）和SSRI抗抑郁劑，如帕羅西汀、氟西汀和舍曲林。但目前還沒有已知的用于ISD的成功藥物。

女性性功能障礙（FSD）是指性功能的各種紊亂或缺陷，包括對性活動缺乏興趣、在獲得或維持性興奮中的反復失敗、充分喚起后不能達到性高潮。近期研究估計美國有43%的女性遭受性功能障礙[1]。低性欲（22%患病率）和性喚起問題（14%患病率）屬于女性性功能障礙的最常見類型。這些分類便于研究人員和臨床醫(yī)學家給出可行性定義和可普遍采納的專業(yè)詞匯。然而，認定這些疾病彼此完全無關(guān)可能是不正確的。病例研究和流行病研究都證明這些疾病可以交疊且可能相互依賴。在某些情況下，鑒定導致其他疾病的原發(fā)疾病（主要紊亂，primary?disorder）是可能的，但在許多情況下，這卻是不可能的。

對于治療男性和/或女性性紊亂（或性功能障礙），提出和采用了大量不同的療法，其成功程度或大或小。例如WO2005/107810描述了睪酮和5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑的應用，其組分必須就性活動以某種順序和時間范圍（timeframe）內(nèi)釋放。雖然該療法提供了有前景的結(jié)果，但仍需要可替換的療法。

發(fā)明內(nèi)容

在一種實施方式中，本發(fā)明提供了睪酮和5-HT1A激動劑在制備用于治療性功能障礙的藥物中的應用，其中所述5-HT1A基本上在性活動前1小時釋放，而睪酮在性活動前3.5-5.5小時釋放。在一種優(yōu)選的實施方式中，所述睪酮是舌下睪酮。

睪酮化學名稱也稱為17-β-羥基雄甾-4-烯-3-酮，其可以不同方式獲得：可從自然界中分離和純化或通過任何方式合成產(chǎn)生。除了睪酮，還可以使用“睪酮的類似物”。術(shù)語“或其類似物”包括睪酮的任何有用的代謝物或前體，例如代謝物二氫睪酮。技術(shù)人員明了的是，如果使用睪酮的代謝物或前體，則給予例如5-HT1a激動劑（可選地還有PDE5抑制劑）的時間點需要重新考慮。如果例如使用二氫睪酮，則給予5-HT1a激動劑的時間要提前約半小時（由于這是額外的睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮的大約時間）。

根據(jù)本發(fā)明，游離睪酮的水平應當是大約至少0.010nmol/L的游離睪酮峰值血漿水平，這通常出現(xiàn)在給予睪酮后1至20分鐘之間。該血漿睪酮峰值后約3.5至5.5小時，達到睪酮效果峰值，即睪酮對有性功能的女性的生殖器喚起的作用存在著時間滯后。

睪酮優(yōu)選以這樣的劑型（制劑，formulation）給出，其中在給予該劑型的受治療者的血液循環(huán)中存在睪酮的短持續(xù)高峰值。因此，本發(fā)明提供一種應用，其中睪酮或其類似物是以舌下劑型的形式提供，例如包括環(huán)糊精作為載體的舌下劑型。合適的給藥途徑的另一個實例是頰-粘膜（buco-mucosally）或鼻內(nèi)給藥，這也可以通過使用環(huán)糊精劑型或其他有用的賦形劑、稀釋劑等來進行。劑型的典型實例以羥丙基-β環(huán)糊精給出，但其他β環(huán)糊精和其他有用的賦形劑、稀釋劑等也在用于制備包括睪酮及其類似物的劑型（其在一個短爆發(fā)內(nèi)釋放所有睪酮）的領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。所述爆發(fā)通常在給藥后的短時間間隔內(nèi)（例如在60-120秒內(nèi)、更優(yōu)選在60秒內(nèi)），導致約1-20分鐘后血液中睪酮達到峰值水平。在一種優(yōu)選的實施方式中，藥物被設計成用于舌下給藥，甚至更優(yōu)選所述組合物包括環(huán)糊精，如羥丙基-β環(huán)糊精。制備的睪酮樣品（0.5mg睪酮）的典型實例由0.5mg睪酮、5mg羥丙基-β環(huán)糊精（載體）、5mg乙醇、和5ml水組成，但這些物質(zhì)中的每種用量可更高或更低。