[發(fā)明專利]替諾福韋酯合成新工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310281153.3
• 申請(qǐng)日: 2013-07-05
• 公開（公告）號(hào): CN103304601A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊勤;鄒海華;劉劍;胡鍵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都福瑞生物工程有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;C07F9/6512
• 代理公司: 成都天嘉專利事務(wù)所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物化合物的合成工藝，具體而言，涉及替諾福韋酯合成的新工藝，屬于化合物合成方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

富馬酸替諾福韋酯（Tenofovir?Disoproxil?Fumarate，TDF），化學(xué)名為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二異丙氧羰氧基甲酯富馬酸鹽，是美國(guó)Gilead?Sciences公司研發(fā)的一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，主要通過(guò)抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性而抑制HIV病毒的復(fù)制。該制劑2001年首次在美國(guó)上市，目前已在加拿大、歐洲等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，其作為治療HIV的一線藥物，具有很好的應(yīng)用前景。

替諾福韋的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過(guò)直接競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過(guò)插入DNA中終止鏈。替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此進(jìn)行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質(zhì)替諾福韋，替諾福韋然后被轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽。給藥后1～2小時(shí)內(nèi)替諾福韋達(dá)血藥峰值。

目前針對(duì)替諾福韋酯或富馬酸替諾福韋酯的專利申請(qǐng)如下：

1、中國(guó)專利CN100383148公開了一種富馬酸替諾福韋酯的合成工藝，它以（R）-縮水甘油為原料，經(jīng)氫化、環(huán)合得(R)-碳酸丙烯酯，然后再與腺嘌呤縮合，得到的產(chǎn)品在叔丁醇鋰作用下與對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯進(jìn)行烷基化，最后用三甲基溴硅烷水解，再與氯甲基異丙基碳酸酯縮合得替諾福韋酯（Ⅰ）。

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此工藝是目前比較普遍采用的合成路線，其缺點(diǎn)是反應(yīng)產(chǎn)物光學(xué)純度較低，目標(biāo)產(chǎn)物難于達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)的光學(xué)純度，其中還使用到正丁基鋰，其價(jià)格昂貴，使用中也存在危險(xiǎn)因素，另外，三甲基溴硅烷的價(jià)格也比較昂貴，致使工藝成本升高。

2、中國(guó)專利CN101648974公開了一種替諾福韋酯的合成新工藝，以(R)-乳酸甲酯為原料，與對(duì)甲苯磺酰氧基甲基膦酸二異丙基酯縮合，得到2-O-(二異丙基氧基-膦酰基-甲基)-（R）-乳酸甲酯，再用硼氫化鈉還原得2-O-（二異丙基氧基-膦酰基-甲基）-（R）-丙醇，用對(duì)甲苯磺酰氯保護(hù)得2-O-（二異丙基氧基-膦酰基-甲基）-（R）-丙基對(duì)甲苯磺酸酯，再與腺嘌呤縮合得(R)-9-[2-（二異丙基-膦酰-）甲氧基丙基]腺嘌呤，經(jīng)三甲基溴硅烷水解，再與氯甲基異丙基碳酸酯縮合得替諾福韋酯。

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此工藝路線用到氫化鈉，屬于高危險(xiǎn)品，遇水極易爆炸，其中三甲基溴硅烷價(jià)格昂貴，提升工藝成本。另外，氫化鈉屬于強(qiáng)堿，大量使用容易使產(chǎn)品消旋，致使產(chǎn)品光學(xué)純度不達(dá)標(biāo)。

3、申請(qǐng)?zhí)?01010185710.8，發(fā)明名稱：一種替諾福韋酯的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝，公開了一種結(jié)構(gòu)如式(II)所示的替諾福韋酯的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)工藝，所述生產(chǎn)工藝包括下列步驟：(1)以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯為起始原料，制得R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤；(2)所得R-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤與對(duì)甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇鎂的催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得R-9[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；(3)所得R-9[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤水解得到替諾福韋；(4)所得替諾福韋在三乙胺催化下與氯甲基碳酸異丙酯縮合，制得替諾福韋酯。此工藝中用到強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀，大量使用易使產(chǎn)品消旋，致使產(chǎn)品光學(xué)純度不達(dá)標(biāo)。

4、申請(qǐng)?zhí)?01010611703.X，發(fā)明名稱：一種替諾福韋制備方法，公開了一種替諾福韋酯的制備方法，包括：A、以腺嘌呤和(R)-碳酸丙烯脂為原料，進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤；B、再與對(duì)甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇鉀的催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；C、步驟B所得與對(duì)甲苯磺酸酰氯反應(yīng)保護(hù)4位上的氨基制得(R)-4-(對(duì)甲苯磺酰基)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；D、步驟C所得在強(qiáng)酸條件下水解得到(R)-4-(對(duì)甲苯磺酰基)-9-[2-(二羥基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；E、步驟D所得與巰基苯在弱堿性條件反應(yīng)切除對(duì)甲苯磺酸基團(tuán)即可得到替諾福韋；此工藝中多次使用到強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀，也容易使產(chǎn)品消旋，致使產(chǎn)品光學(xué)純度不達(dá)標(biāo)。