[發(fā)明專利]替諾福韋酯合成新工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310281153.3
• 申請日: 2013-07-05
• 公開（公告）號: CN103304601A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊勤;鄒海華;劉劍;胡鍵
• 申請（專利權(quán)）人: 成都福瑞生物工程有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07F9/6512
• 代理公司: 成都天嘉專利事務(wù)所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

1.替諾福韋酯合成新工藝，其特征在于：具體包括以下步驟：

（1）以（R）-（-）-1-氨基-2-丙醇為原料，在堿作用下與對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯縮合得(R)-2-O-（二乙氧基-膦?；?甲基）-1-氨基-2-丙醇，結(jié)構(gòu)式如式（Ⅱ）所示；

（2）步驟（1）所得式（Ⅱ）化合物在水解試劑作用下經(jīng)水解反應(yīng)制得(R)-2-O-（二羥基-膦?；?甲基）-1-氨基-2-丙醇，結(jié)構(gòu)式如式（Ⅲ）所示；

（3）步驟（2）所得式（Ⅲ）化合物與氯甲基異丙基碳酸酯在堿作用下縮合制得（R）-2-O-[雙（異丙氧基羰基氧基甲基）膦?；?甲基]-1-氨基-2-丙醇，結(jié)構(gòu)式如式（Ⅳ）所示；

（4）步驟（3）所得式（Ⅳ）化合物在堿作用下與5-氨基-4，6-二氯嘧啶縮合制得(R)-[[[2-（5-氨基-6-氯嘧啶-4-基）氨基]-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙（異丙氧基羰基氧基甲基）酯，結(jié)構(gòu)式如式（Ⅴ）所示；

（5）步驟（4）所得式（Ⅴ）化合物在催化劑作用下與原甲酸三甲酯進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)制得（R）-[[2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙（異丙酰氧基甲基）酯，結(jié)構(gòu)式如式（Ⅵ）所示；

（6）步驟（5）所得式（Ⅵ）化合物經(jīng)氨解反應(yīng)制得替諾福韋酯，結(jié)構(gòu)式如式（Ⅰ）所示；

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋酯合成新工藝，其特征在于：步驟（1）中所述堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鎂；所述(R)-（-）-1-氨基-2-丙醇與對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1∶1.1~1.5；所述(R)-（-）-1-氨基-2-丙醇與堿的摩爾比為1∶1.5~3；反應(yīng)溫度為30~100℃；所用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈或N-甲基吡咯烷酮。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的替諾福韋酯合成新工藝，其特征在于：步驟（1）中所述堿為叔丁醇鎂；所述(R)-（-）-1-氨基-2-丙醇與對甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯的摩爾比為1∶1.5；所述(R)-（-）-1-氨基-2-丙醇與堿的摩爾比為1∶2；反應(yīng)溫度為70~80℃；所用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋酯合成新工藝，其特征在于：步驟（2）中所述水解試劑為三甲基溴硅烷、48%溴化氫水溶液或三甲基氯硅烷與溴化鈉的組合；式（Ⅱ）化合物、三甲基氯硅烷、溴化鈉三者的摩爾比為1∶3~5∶2~4；水解溫度為50~80℃；所用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、乙腈或N-甲基吡咯烷酮。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的替諾福韋酯合成新工藝，其特征在于：步驟（2）中所述水解試劑為三甲基氯硅烷與溴化鈉的組合；式（Ⅱ）化合物、三甲基氯硅烷、溴化鈉三者的摩爾比為1∶5∶3.5；水解溫度為60℃；所用溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋酯合成新工藝，其特征在于：步驟（3）中所述堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、N，N-二異丙基乙胺（DIPEA）、2，6-二甲基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二乙胺；式（Ⅲ）化合物、堿、氯甲基異丙基碳酸酯三者的摩爾比為1∶3~5∶2.5~5；縮合反應(yīng)溫度為40~80℃；所用溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的替諾福韋酯合成新工藝，其特征在于：步驟（3）中所述堿為三乙胺；式（Ⅲ）化合物、堿、氯甲基異丙基碳酸酯三者的摩爾比為1∶4∶5；縮合反應(yīng)溫度為60℃；所用溶劑為N-甲基吡咯烷酮。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋酯合成新工藝，其特征在于：步驟（4）中所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺；式（Ⅳ）化合物、5-氨基-4，6-二氯嘧啶、堿三者的摩爾比為1∶1~1.5∶1.1~2；反應(yīng)溫度為60~120℃；所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或正丁醇。