[發明專利]一種一鍋法制備埃索美拉唑鎂的方法

有效

• 申請號: 201310276599.7
• 申請日: 2013-07-03
• 公開（公告）號: CN103694223A
• 公開（公告）日: 2014-04-02
• 發明（設計）人: 張克軍;王慶鵬;李海峰;孫冬梅
• 申請（專利權）人: 河南新帥克制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種一鍋法制備埃索美拉唑鎂的方法。

背景技術

埃索美拉唑，即esomeprazole，是奧美拉唑的S—型異構體，是由瑞典AstraZeneca（阿斯特拉）公司分離合成的全球第一個異構體質子泵抑制劑（I-PPI），化學名為S-5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑。目前國內上市的埃索美拉唑鎂腸溶片由原研廠家阿斯利康公司于2002年10月在國內批準上市，商品名為Nexiumò（中文譯“耐信”），現已進入國家醫保目錄。

目前關于埃索美拉唑鎂的合成工藝報道已比較多，主要有拆分法、生物氧化法、不對稱氧化法等。拆分法主要是利用消旋體奧美拉唑進行拆分，但拆分最多能得到50%的單一異構體，收率較低，造成消旋體奧美拉唑的嚴重浪費。生物氧化法具有節能環保優勢，但該技術目前尚無法實現工業化生產。不對稱氧化法的合成路線如下：

?????該方法被廣泛應用于大生產中，先以Ⅰ和Ⅱ進行縮合反應，經萃取、洗滌、減壓濃縮等操作得Ⅲ的濃縮物，再用溶劑析晶、過濾等操作得Ⅲ的干燥品，所得Ⅲ的干燥品進行不對稱氧化，經堿基化分離，酸化萃取等后處理得IV，將化合物IV成鹽V，再與鎂鹽進行離子交換反應，得終產物VI；該方法涉及縮合、不對稱氧化、成鹽及金屬離子交換四步反應，各步反應進行后處理操作，使得生產周期較長，用到的有機溶劑較多，總收率較低。眾所周知，埃索美拉唑鎂市場需求量較大，但目前的高成本、低收率（或產率，不是回收率）、重污染的生產工藝不利于該產品國產后的大規模推廣。

發明內容

本發明的目的在于提供一種簡便、高效的埃索美拉唑鎂的制備方法。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一鍋法制備埃索美拉唑鎂的方法，包括以下連續進行的步驟：

（1）將2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑溶于有機溶劑中，在40-120℃下向上述溶液滴加10-50wt%的堿液至溶液變色，然后保溫反應1.5-6h，經水洗后得有機相；

（2）將有機相在加熱條件下加入不對稱鈦催化劑，之后在－15—25℃下滴加氧化劑，滴加時間為15-90min，然后在5-45℃下進行保溫反應2-8h，然后用5%-45wt%的堿液提取分離，得水相（堿相）；

（3）調節水相（堿相）的pH為6.5-8.5，滴加鎂鹽水溶液，0-5℃下攪拌析晶，經后處理得目標產物；

其中，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽︰2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑︰氧化劑︰鎂鹽的摩爾比為1︰（1-2.5）︰（0.75-1.5）︰（2-10）。

上述方法，步驟（1）中所述有機溶劑為甲苯、氯苯、二氯甲烷或氯仿，所述,堿液為甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機胺的水溶液；步驟（2）中所述不對稱鈦催化劑為鈦/酒石酸酯催化體系、鈦/聯苯二酚催化體系或鈦/salen催化體系，所述氧化劑為過氧化氫異丙苯，所述堿液為氨水、氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液；步驟（3）中所述鎂鹽為硫酸鎂、乙酸鎂或氯化鎂。

較好的，步驟（1）所述有機溶劑為甲苯或二氯甲烷，所述,堿液為氫氧化鈉水溶液；步驟（2）所述不對稱鈦催化劑為鈦/酒石酸酯催化體系，所述,堿溶液為氨水；步驟（3）所述鎂鹽為氯化鎂。

較好的，所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽：2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑：氧化劑：鎂鹽的摩爾比為1︰（1-1.5）︰（0.8-1.0）︰（2-5）。

上述方法步驟（1）中，溫度為60-80℃，反應時間為2-4h。

較好的，步驟（2）中，滴加氧化劑的溫度為-5-10℃，滴加時間為30-60min，保溫溫度為10-25℃，保溫反應時間為4-6h。

較好的，步驟（3）中，pH調節為7.0-8.5。

為了使所得產品純度更高，用無水乙醇將第三步中所得產品溶解、過濾后，在攪拌條件下向濾液中滴加純化水至固體全部析出，產品和無水乙醇的質量比為1︰（4-10），攪拌析晶溫度為-10-25℃。

為了使精制達到較好效果，所述產品和無水乙醇的質量比為1︰（6-8）；攪拌析晶溫度為-5-5℃。