[發明專利]一種鹽酸溴己新的生產方法

有效

• 申請號: 201310273237.2
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN103333074A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發明（設計）人: 丁躍庭;江月華;葉美土;趙守明
• 申請（專利權）人: 浙江萬邦藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/16
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域

本發明屬醫藥化工領域，特別涉及一種祛痰藥鹽酸溴己新的生產方法。?

背景技術

鹽酸溴己新，別名鹽酸溴己胺、必嗽平、必消痰、溴芐環己胺，英文名稱為Bromhexine?Hydrochloride，化學名稱為N-甲基-N-環己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺鹽酸鹽，分子式：C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量：412.60，結構式：?

鹽酸溴己新為國內外常用祛痰藥，有較強的黏痰溶解作用，能使痰中多糖纖維素分解斷裂，抑制酸性粘多糖蛋白的合成，降低痰粘度，利于咳出。臨床適用于慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、矽肺等有粘痰不易咳出的病患者。鹽酸溴己新臨床應用安全性好，療效確切，被收錄于《中國藥典》、《國家基本藥物目錄》與《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。?

現有多種鹽酸溴己新合成工藝技術路線，但存在產品質量差與環境污染等問題，還存在質量穩定性差的問題，在制劑制備工藝過程及長期儲存過程中，其有效成分含量降低較快，不利于保證藥品質量與用藥的安全性、有效性。2010年版《中國藥典》提高了鹽酸溴己新有?關物質標準，規定單個雜質峰面積不得大于對照溶液的主峰面積（0.2%），各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍(0.3%)。而原有合成技術與精制方法所得鹽酸溴己新往往需經過多次精制結晶，才能達到藥典標準要求，造成人工、能源與原輔材料等資源的浪費，既提高了產品成本，又不適應工業化連續生產要求。因此，改進鹽酸溴己新合成工藝技術，提高產品質量及質量穩定性是研究部門與生產企業的一項迫切任務。近年來，許多研究工作為提高鹽酸溴己新合成工藝技術與產品質量及產品質量穩定性作出了不懈的努力。?

專利CN101817754B公開了一種安裝特制釜底閥的多功能反應釜生產鹽酸溴己新方法，為保證產品質量，需經三次無水乙醇精制，三次精制總收率62.5%，產品總收率38.54%；專利CN102531922A改進了縮合反應催化劑種類和反應條件，運用3,5-二溴-2-氨基苯甲醇與三乙酸硼酸酯反應生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇螯合物，再與N-甲基環己胺反應生成溴已新堿基，縮合反應收率80%，成鹽-精制收率80%，方法使用了受公安部門管制易制毒化學品乙酸酐；專利CN102617359A以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛為起始原料，經還原反應生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，與氯代試劑反應，生成的2,4-溴-6-氯甲基苯胺再與N-甲基環己胺反應生成溴已新堿基，然后成鹽，收率85～90%，精制回收率70～80%，此方法起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲醛是制備下一代祛痰藥氨溴索的原料，使用氯代試劑對反應無水條件及設備要求較高，且存在中間產品易降解不穩定問題。上述專利方法各有特點，但提供的都還是小規模的實驗室試驗數據。?

為了提高鹽酸溴己新質量穩定性，提高患者用藥安全性、有效性，專利CN102775316A采取在乙醇、正丁醇混合溶劑中脫色，并在濾液中滴加乙腈水溶液后冷卻結晶的方法，收率87～90%，含量99.5～90.8%，又將所得新型結晶與甘露醇等賦形劑和檸檬酸等pH調節劑組成組合物，以提高鹽酸溴己新質量穩定性，上述方法采用混合溶劑脫色及滴加特殊溶劑乙腈結晶，帶來了溶劑的回收處理困難；專利CN?102924295A使用含水率30%以上醇溶劑結晶的方法，回收率大于60%，優化條件可達80%以上，產品純度達99.8%以上，得到的新結晶晶體穩定性和在水中的溶解性優于現有技術產生的晶型，有利于制備鹽酸溴己新注射劑劑型，但此方法回收率偏低，增大了母液處理數量和難度；最近公開的專利CN103145564A采取在乙醇、甲醇混合溶劑中脫色，在濾液中滴加丙酮水溶液后冷卻結晶的方法，同樣存在大量混合溶劑的回收處理困難及回收率偏低問題。?

為克服現有技術中的上述缺陷，本發明對反應條件進行了研究，同時對反應設備進行了改進，經過本發明對制備工藝的改進，本發明制備出了一種含量大于99.9%、質量穩定性好的高品質鹽酸溴己新原料藥，同時使反應收率從一般的75～80%提高到85～90%，精制收率從85～90%提高達到92～95%。?

發明內容

本發明提供一種鹽酸溴己新的生產方法，所述方法步驟如下：?

1）3,5-二溴-2-氨基苯甲醇與N-甲基環己胺以冰乙酸為催化劑進行縮合反應，生成N-甲基-N-環己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺（溴己新）；?