[發明專利]一種阿德福韋酯組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310264995.8
• 申請日: 2013-06-28
• 公開（公告）號: CN103284973A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 李琦;楊磊
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/675;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/32;A61J3/10;A61P31/20;A61P1/16
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及阿德福韋酯片劑及其制備方法。

背景技術

阿德福韋酯是一種新的抗乙型肝炎病毒(HBV)藥物，也是繼拉米夫定后的另一種口服抗HBV藥。該藥為嘌呤類衍生物，可競爭性抑制HBV多聚酶，并中止HBV?DNA鏈的延長，為新型的開鏈核苷酸類廣譜抗病毒藥物。此藥已于2002年9月由美國食品與藥物管理局(FDA)批準在美國上市，中國II、III期臨床注冊試驗也于2002年12月啟動。適用于長期用藥和拉米夫定已發生耐藥者。阿德福韋酯對HBV的起效時間較為緩慢，但發生耐藥性的幾率低，藥效后勁強，且對已產生病毒變異者亦有效，是目前對有耐藥性病例治療的最佳替代藥物，解決了HBV耐藥性的難題。

目前全球市場上的抗乙肝病毒藥物主要包括兩大類，干擾素類和核苷或核苷類似物。后者主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定四種。

拉米夫定1998年上市，獨霸市場長達5年之久。現因其耐藥發生率較高，5年耐藥率高達70％，市場份額逐漸萎縮。阿德福韋酯抗病毒作用明確，長期應用安全性高，耐藥發生率低且出現時間晚，已被國際公認為各種慢性乙肝的一線治療用藥，并作為拉米夫定耐藥患者的首選。目前市場份額不斷提升，呈快速增長趨勢，具有廣闊的應用前景。

阿德福韋酯是阿德福韋的前藥，因阿德福韋的磷酸酯基帶負電荷，口服后腸內吸收不好，阿德福韋酯則能提高生物利用度，口服后迅速被酯酶水解釋放出游離的阿德福韋發揮抗病毒作用。

目前上市的阿德福韋酯片劑和膠囊劑主要是以濕法制粒制備藥物，該制粒方法需加入液體性的粘合劑將原輔料制成軟材，后通過干燥、壓片獲得成品。但在制備過程中因濕度太大，導致部分阿德福韋酯水解，增加了阿德福韋單酯的生成數量，引起了阿德福韋酯晶型變化，降低了藥物穩定性。

發明內容

本發明的目的是克服濕法制粒造成阿德福韋酯片穩定性差的不足，提供了兩種新的制備工藝以獲得性能良好的阿德福韋酯片劑。新工藝能夠有效地減少制劑過程中阿德福韋單酯的生成數量，且不引起阿德福韋酯晶型的變化，溶出曲線較好，工藝穩定，生產過程可得到有效控制。

該片穩定性強，生物利用度高，工藝簡單，工序少適合大規模生產。

本發明所述的阿福德韋酯片劑組分包括阿德福韋酯和輔料，其重量百分比為阿德福韋酯：5-25％；輔料：65-90％；包衣組分：1-10％。

本發明所述的阿福德韋酯片劑輔料可為填充劑(稀釋劑)、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑、

粘合劑中的一種或多種。

本發明所述的阿福德韋酯片劑由下述組分按以下重量百分比制成：

本發明主要采用乳糖、微晶纖維素、Ludipress?LCE、SMCC、蔗糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糖粉、糊精、預交化淀粉中的一種或多種作為填充劑(稀釋劑)來控制藥物的釋放，通過篩選不同比例填充劑以達到理想效果。

本發明通過篩選低取代羥丙基纖維素、淀粉、羥甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或一種以上作為崩解劑以達到較好的釋放度。

本發明選用硬脂酸、微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000中的一種或多種作為潤滑劑。

本發明選用十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤中的一種或多種作為表面活性劑提高片劑釋放度。

本發明所述的阿福德韋酯片劑包衣組分重量百分比為：包衣材料：2-15％；包衣溶劑：85-98％。選用羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、歐巴代中的一種或多種作為包衣材料；選用水、乙醇中的一種或多種作為包衣溶劑。

本發明選用干法制粒壓片法和粉末直接壓片法兩種制備工藝制得阿福德韋酯片劑。

本發明所涉的阿福德韋酯片劑的粉末直接壓片法包括如下步驟：

(1)將阿德福韋酯用超微粉碎機粉碎至平均粒徑＜50μm，輔料分別過60-120目篩，備用；

(2)稱取處方量阿德福韋酯和崩解劑加至濕法混合顆粒機中，設定攪拌速度450r/min，切碎速度1200r/min，混合180s，出料后加入處方量填充劑混合300s，再加入處方量潤滑劑混合50s；

(3)取步驟2混合物測定粉體流動性(以休止角θ表示)、水分和主藥含量，θ≤40°時可以滿足生產流動性的需要，主藥含量控制在7.0％～9.0％之間，水分含量控制在0.2％以下；