[發明專利]注射用精氨酸布洛芬組合物

無效

• 申請號: 201310263623.3
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN103301118A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 汪六一;汪金燦;郝結兵;李彪;吳函峰
• 申請（專利權）人: 海南衛康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K31/4045
• 分類號: A61K31/4045;A61K9/19;A61P29/00;A61P19/02;A61K31/192
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所 34117
• 代理人: 蘇看

技術領域：

本發明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種注射用精氨酸布洛芬組合物，更具體的，涉及一種含有精氨酸布洛芬、褪黑素的注射用凍干組合物。

背景技術：

精氨酸布洛芬化學名稱為：反式-4-[(2-氨基3，5-二溴芐基)氨基]環己醇，分子式：C19H32O4N4分子量380.47.其結構式如下：

精氨酸布洛芬(異丁苯丙酸)是一種非甾體抗炎藥（NSAID）。與其他2-芳基丙酸酯的衍生物一樣在丙酸酯基團的α位置上有手性中心，故此異丁苯丙酸有兩個對映異構體，并會對生理及代謝上產生不同的的影響。事實不論在實驗室檢測及臨床試驗中，(S)-(+)-異丁苯丙酸(即右旋布洛芬)才具有明顯活性。目前在市場上發售的異丁苯丙酸均為外消旋體，它常被用來緩解關節炎，經痛，發熱等癥狀。此外它也是一種鎮痛藥，特別是用于炎癥引發的疼痛。布洛芬有抑制血小板的效用，但持續時間比起阿司匹林短。布洛芬是世界衛生組織指定的必備藥品之一[1]。布洛芬具有抗炎、鎮痛、解熱作用。治療風濕和類風濕關節炎的療效稍遜于乙酰水楊酸和保泰松。適用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎和神經炎等。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一種具有明顯夜峰晝谷節律特點的激素，系由人或動物的松果體所分泌的，對光敏感性。白天濃度呈低律不受年齡和性別影響。MT的活性隨年齡的增加而下降，青春發育期后開始下降，老年人很低，可能由于松果體鈣化所致。MT具有廣泛的生理活性和免疫調節作用，能促進B淋巴細胞的增殖，抑制腫瘤細胞生長，激活細胞內源性抗氧化防御系統和自由基清除系統，有效防止氧化DNA損傷導致癌癥的發生，能有效地改善睡眠調控人的睡眠-覺醒生物周期，起著人體生物鐘的作用。MT雖然有多種生理功能和藥理作用，但在動力學上有口服吸收不穩定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），個體差異大，首過效應強，絕對生物利用度低（1%-37%），體內維持時間短（1-3h）的特點。

發明內容：

本發明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種治療效果好的注射用精氨酸布洛芬組合物。

為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現：

一種注射用精氨酸布洛芬組合物，其特征在于，該組合物的主藥為：精氨酸布洛芬、褪黑素，所述褪黑素包括速釋部分和環糊精包合的緩釋部分。

申請人在研究中發現精氨酸布洛芬在緩解關節炎時，藥物脂溶性差，在體內的轉運和轉化時特過生物膜時間較長，且與血漿蛋白結合率低，且具有輕度的胃腸道等不良反應報道。而單一的褪黑素對治療關節炎不能起任何作用，但它是脂溶性分子，同精氨酸布洛芬組合后可增強其對前炎性細胞因子，COX-2和誘生型NO合酶的表達以及NF-kB的活性的抑制作用，從而在治療關節炎癥緩解消化道損傷等不良反應時具有良好的協同作用，從而達到治療目的。該組合物不僅從血液向組織的分布迅速且顯著，肺、肝、腎分布較多，其他組織分布較少，血漿蛋白結合率約90%，且耐受性很好。經多次試驗發現1mg褪黑素加3mg環糊精包合的褪黑素同30mg精氨酸布洛芬組合為最優。

本發明的另一個目的是提供一種注射用精氨酸布洛芬組合物的注射用凍干粉針，其特征在于：該凍干粉針以精氨酸布洛芬、褪黑素為主藥，其中褪黑素的速釋部分占主藥的質量百分比為0.1%～7.5%，褪黑素的環糊精包合的緩釋部分占主藥的質量百分比為1.5%～18.5%。

本發明的又一個目的是提供一種生產注射用凍干粉針的生產方法，其特征在于，步驟為：

a）將精氨酸布洛芬和精氨酸布洛芬組分量2～10倍的甘露醇加到注射用水中攪拌溶解，再加入占主藥質量百分比為0.1%～7.5%的褪黑素攪拌均勻；

b）將占主藥質量百分比為1.5%～18.5%的褪黑素和摩爾比為1:1的中等取代度羥丙基—β—環糊精加入注射用水中，攪拌均與，檢測褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b組溶液后加入HCL溶液調節pH值到6.7，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按精氨酸布洛芬計每瓶30mg；

d）根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時候，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。