[發明專利]注射用依達拉奉組合物

無效

• 申請號: 201310263115.5
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN103301119A
• 公開（公告）日: 2013-09-18
• 發明（設計）人: 汪六一;汪金燦;郝結兵;李彪;吳函峰
• 申請（專利權）人: 海南衛康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K31/4152
• 分類號: A61K31/4152;A61K9/19;A61K47/48;A61P25/00;A61P25/28;A61P11/00;A61K31/4045
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所 34117
• 代理人: 蘇看

技術領域：

本發明涉及藥品及藥品制造技術領域，尤其涉及一種注射用依達拉奉組合物，更具體的，涉及一種含有依達拉奉、褪黑素的注射用凍干組合物。?

背景技術：

2001年依達拉奉在日本被批準上市，是目前唯一被證實有臨床的療效的腦保護劑，隨著該藥的腦保護作用逐漸得到臨床肯定，其適應癥逐漸擴大，并獲得較好的臨床治療效果。依達拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑），新型自由基清除劑依達拉奉通過轉移一個電子給自由基產生依達拉奉基團以打斷脂質過氧化反應鏈來保護神經細胞。目前大量的動物實驗研究證明,依達拉奉對實驗性腦梗死有清除自由基、抗腦水腫、縮小梗死體積及改善神經功能等作用,對實驗性蛛網膜下腔出血所致的血管痙攣有解痙的作用。在一些臨床實驗中初步顯示依達拉奉對缺血性和出血性卒中有神經保護和改善神經功能的作用。?臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸（NAA）是特異性的存活神經細胞的標志，腦梗塞發病初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使發病后第28天腦中NAA含量較甘油對照組明顯升高。?

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一種具有明顯夜峰晝谷節律特點的激素，系由人或動物的松果體所分泌的，對光敏感性。白天濃度呈低律不受年齡和性別影響。MT的活性隨年齡的增加而下降，青春發育期后開始下降，老年人很低，可能由于松果體鈣化所致。MT具有廣泛的生理活性和免疫調節作用，能促進B淋巴細胞的增殖，抑制腫瘤細胞生長，激活細胞內源性抗氧化防御系統和自由基清除系統，有效防止氧化DNA損傷導致癌癥的發生，能有效地改善睡眠調控人的睡眠-覺醒生物周期，起著人體生物鐘的作用。MT雖然有多種生理功能和藥理作用，但在動力學上有口服吸收不穩定，?分布、清除快，t_1/2短（30-50min），個體差異大，首過效應強，絕對生物利用度低（1%-37%），體內維持時間短（1-3h）的特點。?

發明內容：

本發明目的在于克服現有技術的缺陷，提供一種治療效果好的注射用依達拉奉組合物。?

為實現本發明目的，技術方案通過如下方式實現：?

一種注射用依達拉奉組合物，其特征在于，該組合物的主藥為：依達拉奉、褪黑素，所述褪黑素包括速釋部分和環糊精包合的緩釋部分。?

申請人在研究中發現單一的褪黑素對腦神經細胞保護不能起任何治療作用，而依達拉奉藥物的溶解性較差，且有溶血等毒副作用。但它同依達拉奉環糊精包合后，樣品含量穩定，藥物/環糊精比例小，制劑中環糊精用量低,適宜用于臨床且對依達拉奉清除自由基、抗腦水腫、縮小梗死體積及改善神經功能有增效作用。依達拉奉具有自由基清除和抑制脂質過氧化的作用，可以抑制腦細胞?(血管內皮細胞和神經細胞)的過氧化作用，靜脈給藥后可清除腦內的具有高度細胞毒性的羥基基團。MT是脂溶性的化學信號分子通過細胞的脂雙層膜進入細胞,首先與細胞上的GR結合,方能發揮下一步的作用。其受體位于細胞質內，MT借其脂溶性直接通過細胞的脂雙層膜進入細胞,與細胞質內GR結合。然后以依達拉奉受體基因的轉錄作用于神經細胞。經多次試驗發現1mg褪黑素加3mg環糊精包合的褪黑素同30mg依達拉奉組合為最優。?

本發明的另一個目的是提供一種注射用依達拉奉組合物的注射用凍干粉針，其特征在于：該凍干粉針以依達拉奉、褪黑素為主藥，其中褪黑素的速釋部分占主藥的質量百分比為0.1%～10%，褪黑素的環糊精包合的緩釋部分占主藥的質量百分比為5%～20%。?

本發明的又一個目的是提供一種生產注射用凍干粉針的生產方法，其特征在于，步驟為：?

a）將組分量的依達拉奉和依達拉奉組分量0.1～0.5倍的L-鹽酸半胱氨酸-水合物加到注射用水中攪拌溶解，再加入占主藥質量百分比為0.1%～10%的褪黑素攪拌均勻；?

b）將占主藥質量百分比為5%～20%的褪黑素和摩爾比為1:1的中等取代度羥丙基—β—環糊精加入注射用水中，攪拌均與，檢測褪黑素包封率大于90%；?

c）混合上述a、b組溶液后加入HCL溶液調節pH值至4.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按依達拉奉計每瓶30mg；?

d）根據檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時候，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。?

本發明另一個目的是提供一種注射用依達拉奉組合物治療慢性阻塞性肺病的應用。