[發明專利]藥物組合物

有效

• 申請號: 201310261640.3
• 申請日: 2013-06-26
• 公開（公告）號: CN103340845A
• 公開（公告）日: 2013-10-09
• 發明（設計）人: 洪利婭;陳悅;羅英
• 申請（專利權）人: 浙江省食品藥品檢驗研究院
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;A61K47/40;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/06;A61P37/00;A61P29/00;A61P7/06;A61P11/00;A61P1/16;A61P27/16;A61P1/00;A61P3/10
• 代理公司: 杭州天欣專利事務所 33209
• 代理人: 董力平

技術領域

本發明涉及一種藥物組合物，它主要適用于腫瘤疾病或免疫系統疾病的治療；本發明還涉及一種所述的藥物組合物的醫藥用途，包括單獨給予有效量所述的藥物組合物或結合其他方法在腫瘤疾病或免疫系統疾病中的應用，屬于醫藥技術領域。?

背景技術

癌癥是一種對人類生命威脅最大的疾病之一。當人身體里的某一部位的細胞生長失去控制時，就會導致癌癥的發生。2013年,全球約有1200萬癌癥新診斷患者,有760萬人死于癌癥。現在中國每年有200萬人被診斷患有癌癥，有120萬人死于癌癥。因此，癌癥已成為中國重大的公共健康問題。幾十年來，手術、化療和放療是三種用于治療各種癌癥的主要手段。患者通常根據自身所患癌癥的類型和程度，選取上述三種方法中的一種或幾種進行治療。但對于無法進行手術治療的癌癥患者來說，化療是最重要的治療選擇。?

DNA烷化類抗腫瘤藥物（如氮芥類）是最早用于治療癌癥的化療藥物之一。其可在細胞中形成DNA加合物或DNA雙鏈的交聯，從而產生細胞毒性，干擾細胞的增殖周期。氮芥是一種在第二次世界大戰的化學武器研究中發現的芥子氣衍生物，其用于癌癥治療已經有60多年的歷史。其它用于治療癌癥的氮芥類抗腫瘤藥還包括苯丁酸氮芥、馬法蘭、環磷酰胺、異環磷酰胺、苯達莫司汀、雌莫司汀和尿嘧啶氮芥。一些新的氮芥類化合物，如TH-302和PR-104還處在臨床試驗中。一些常見的氮芥化學結構如下：?

美法侖是大家熟知獲準用于治療多發性骨髓瘤的氮芥類DNA烷化劑（Musto?P.等人，Expert?Opin?Investig?Drug，2007，16(9):1467-87）。美法侖與潑尼松聯用，幾十年來曾用作因不適合進行自體干細胞移植的老年多發性骨髓瘤患者的一線標準治療。現在，在治療多發性骨髓瘤新的一線化療藥物中，美法侖聯用潑尼松（MP）仍然是美法侖-沙利度胺（MPT）、美法侖-來那度胺（MPR）、美法侖-硼替佐米（MPV）等新的一線MM化療方案的核心。此外，在多發性骨髓瘤的治療時，在自體干細胞移植的預處理過程中單獨使用美法侖也做為治療標準使用。現在，美法侖還有近200種對各種癌癥癥狀進行的臨床試驗，例如多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、髓增生異常綜合征、卵巢癌、乳腺癌、腦瘤等。?

雖然傳統的氮芥類抗腫瘤藥如美法侖對于癌癥治療已做出了巨大的貢獻，但其本身還存在著很大的局限性。如我們所知，傳統的氮芥類烷化劑的機理為損傷DNA并誘導細胞凋亡。但是，在經過了傳統烷化劑治療以后的癌細胞，能有效地修復受損的DNA，進而對化療藥物產生耐藥性，并導致化療的失敗。因此，尋找一個具有更高抗癌活性的新一代氮芥類藥物已經成為了一件刻不容緩的事情。?

近年來，表觀遺傳學已成為癌癥研究領域的一個重要課題（Christine?B.Yoo.等人，Nat?Rev?Drug?Discovery，5，2006，37-50）。過去十年的研究已經表明，在癌變和腫瘤進展研究中，表觀遺傳事件所扮演的是一個非常重要的角色。在遺傳現象中研究最多的兩個方面為DNA的甲基化和組蛋白的末端修飾。其中，關于組蛋白化學修飾最廣泛的研究有組蛋白乙酰化和去乙酰化，主要涉及組蛋白N-?末端上和核小體核心表面的賴氨酸上乙酰基的加成或消去。這些反應通常是在組蛋白乙酰化酶（HAT）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的催化下發生的。組蛋白的乙酰化是組蛋白上的正電荷被組蛋白上末端的胺中和，并減弱了組蛋白鍵合到DNA上的能力。組蛋白此項功能的減弱使得染色體得以表達、基因得以轉錄。人類的HDAC酶根據它們的序列的同源性分為I-IV級，有18個亞型。I、II、IV級通常被稱為經典的HDAC，由11個家庭成員組成。III級HDAC包括7種酶，不同于其它HDAC家族成員，因此被另稱為Sirtuin。經典的HDAC和Sirtuin的主要區別在于它們的催化機制，前者因Zn2+的存在而有一個催化中心，其活性可以為Zn2+螯合物所抑制。相反，所有乙酰化酶在其脫乙酰化酶作用中使用NAD+作為輔酶。HDAC酶的抑制導致與染色質重排相關聯的組蛋白的乙酰化，并在基因表達的表觀遺傳調控方面發揮主要作用。?