[發(fā)明專利]N-[(2S,3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯的晶型及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310259310.0
• 申請日: 2013-06-20
• 公開（公告）號: CN103333089A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱勇;張廣明;黃金林;井緒文;柏江濤;尹志媛;王慶秋;蘇云淡
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳萬樂藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/08;C07C237/20;C07C231/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗癌藥物烏苯美司的關(guān)鍵中間體N-[(2S，3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯的晶型及其制備方法。?

背景技術(shù)

烏苯美司是從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離而得的一種低分子二肽化合物，它具有抑制腫瘤細(xì)胞表面氨基肽酶B、N和亮氨酸氨基肽酶作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和促進宿主細(xì)胞免疫功能，增強抗癌作用的雙重功能。烏苯美司在臨床上常和其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于急性髓性的白血病、慢性髓性的白血病、肺鱗癌、惡性黑色素瘤、胃瘤等的治療；和放療聯(lián)合，用于鼻咽癌等腫瘤疾病的治療，還用于各種因素引起的免疫功能低下者，試用于骨髓發(fā)育不良綜合癥及單純紅細(xì)胞再生不良癥的治療。各種臨床結(jié)果反饋該藥物在增強人體免疫能力方面具有顯著療效，烏苯美司能顯著提高癌癥患者的生存率，改善其生活質(zhì)量。?

最早合成烏苯美司的方法是生物化學(xué)的細(xì)菌發(fā)酵方法，由Umezawa?H等公開于J.Antibiot.1976，29，97。隨著全球?qū)醣矫浪拘枨蟛粩嘣黾樱瑑H通過發(fā)酵生產(chǎn)烏苯美司已經(jīng)不能滿足藥品市場的需求，而利用化學(xué)合成的方法更有利于工業(yè)化生產(chǎn)，越來越多的化學(xué)合成方法被報道。N-[(2S，3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯(式I)是化學(xué)合成方法生產(chǎn)具有免疫調(diào)節(jié)功能的抗癌藥物烏苯美司的關(guān)鍵中間體，該中間體經(jīng)氫化反應(yīng)后得到烏苯美司(式II)。N-[(2S，3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯結(jié)構(gòu)中有手性中心，手性化合物合成的復(fù)雜性會導(dǎo)致的產(chǎn)物中含有雜質(zhì)，影響下一步反應(yīng)產(chǎn)物烏苯美司的純度，而且作為關(guān)鍵中間體，其存貯的穩(wěn)定性也會影響下一步反應(yīng)產(chǎn)物的品質(zhì)，因此N-[(2S，3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯的純度和穩(wěn)定性會影響最終產(chǎn)物烏苯美司作為原料藥應(yīng)用于藥物制劑的安全性。?

專利CN101891647A公布了該化合物的優(yōu)化工藝，用溶劑析晶的方法提純粗品，但未進行晶型研究，且該專利公開的純化方法為采用甲基叔丁基醚或石油醚對產(chǎn)品進行漿洗，因為烏苯美司在上述兩種溶劑中溶解度小，采用漿洗過濾的方式除去雜質(zhì)，達(dá)到純化的目的。實驗證明利用上述方法純化所得產(chǎn)物的純度僅約為90％，總雜近10％，這樣會加大后續(xù)合成制備成品烏苯美司時的純化難度以及增大雜質(zhì)超限的風(fēng)險。若采用過柱法純化，操作繁瑣，生產(chǎn)周期長，對設(shè)備要求高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。結(jié)晶態(tài)化合物具有穩(wěn)定性好和純度高等特點，有必要對重結(jié)晶純化方法和該化合物的晶型進行研究，以得到有利于生產(chǎn)高質(zhì)量終產(chǎn)品烏苯美司原料藥的中間體N-[(2S，3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種烏苯美司中間體N-[(2S，3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯的晶型，該晶型的烏苯美司中間體純度高，穩(wěn)定性好，適合進一步制備高純度的烏苯美司原料藥。?

本發(fā)明提供的N-[(2S，3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯的晶型，其特征在于，使用Cu-Ka輻射，以2θ角表示的粉末X射線衍射在7.080±0.2，7.920±0.2，8.700±0.2，12.597±0.2，16.379±0.2，17.201±0.2，17.580±0.2，19.620±0.2，20.380±0.2，20.980±0.2，22.399±0.2，22.941±0.2，23.421±0.2，23.960±0.2，24.921±0.2，25.540±0.2，26.460±0.2有峰。?

進一步表示所述晶型，使用CuKa輻射，以2θ角、晶面間距d、相對高度表達(dá)的粉末X射線衍射圖譜如下表所示：?

更進一步表示該晶型，使用CuKa輻射，其粉末X射線衍射圖如附圖1所示。?

本發(fā)明另一個目的是提供上述烏苯美司中間體N-[(2S，3R)-4-苯基-3-芐基-3-芐氧甲酰氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸芐酯晶型的制備方法，其特征在于采用有機溶劑重結(jié)晶的方法制備，所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、四氫呋喃、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、正己烷、石油醚中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇、甲醇、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯其中一種，特別優(yōu)選乙酸乙酯作為重結(jié)晶溶劑。?