[發明專利]一種注射用蘭索拉唑復合膠束藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310254612.9
• 申請日: 2013-06-25
• 公開（公告）號: CN103349644A
• 公開（公告）日: 2013-10-16
• 發明（設計）人: 趙輝群
• 申請（專利權）人: 海南合美藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/19;A61K31/4439;A61K47/28;A61K47/18;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/34;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明公開了一種注射用蘭索拉唑復合膠束藥物組合物，包含蘭索拉唑、磷脂、膽汁酸、乳糖、氨基酸、堿性物質，進一步的本發明公開了所述藥物組合物的制備方法和基于此藥物組合物的注射制劑，屬于藥學領域。?

背景技術

蘭索拉唑Lansprazole別名：達克普隆，TAKEPRON，O-GAST1992年日本武田藥品公司上市，是繼奧美拉唑(Omeprazole)之后的一種新的質子泵抑制劑。兩者結構相似，為苯并咪唑衍生物，新型抑制胃酸分泌的藥物，能強有力地抑制胃酸分泌，而不受刺激胃酸分泌的各種始動因素的影響，對幽門螺桿菌也有抑制作用，在保護和促進胃黏膜潰瘍愈合、降低潰瘍復發率等方面具有良好作用。用于酸分泌紊亂的疾病，如消化性潰瘍、返流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征。?

質子泵抑制劑是目前治療消化性潰瘍最先進的一類藥物。其抑酸的主要機制：人體在受體和第二信使的作用下，位于胃壁細胞分泌管上的H⁺-ATP酶分解ATP獲得能量.通過H⁺/K⁺轉運機制，將胞漿內H⁺泵入胃腔，再與Cl一形成胃酸。其中質子泵是胃酸分泌過程中的重要環節.抑制H?LATP酶的活性即可阻斷由任何刺激引起的胃酸分泌。蘭索拉唑(lansoprazole，LPZ)為質子泵抑制劑中的代表性藥物，與奧美拉唑相比，其結構中引入了三氟乙氧基，親脂性增加，可更迅速地透過壁細胞發揮藥效。LPZ結構中含亞硫酰基，對濕、熱較敏感，隨pH降低穩定性變差。LPZ屬于低溶解度、高滲透類藥物，溶出速率是影響其吸收的限速步驟。?

蘭索拉唑為白色至棕白色無味結晶粉末，融點在約166℃。蘭索拉唑易溶于二甲基甲酰胺；溶于甲醇；微溶于乙醇；微溶于乙酸乙酯，二氯甲烷和乙腈；微溶于乙醚；幾乎不溶于正己烷和水。蘭索拉唑可穩定地暴露于光下長達兩個月。在水中，隨pH值降低降解率增大，25℃時物質的降解半衰期在pH5時約0.5小時，在pH值7約18小時。目前上市的蘭索拉唑只有普通片劑和膠囊等口服制劑，但蘭索拉唑難溶于水，口服吸收差，且生物利用度低。?

對蘭索拉唑注射劑的開發一直沒有停歇，例如，中國專利申請200410036486公開了蘭索拉唑可供注射的凍干組合物，包括蘭索拉唑、輔、助溶劑、穩定劑堿性氨基酸、水；中國專利申請201110281552.0公開了一種蘭索拉唑凍干粉針劑，由蘭索拉唑、增溶劑氫氧化鈉和穩定劑氨基丁三醇制成；中國專利申請201210115887公開了一種供注射用的蘭索拉唑藥物組合物及其制備方法，其組合物含有蘭索拉唑、泊洛沙姆、、乳糖等，但上述注射劑的pH高達11左右，溶于水后為強堿性溶液，在臨床使用時由于其強刺激性，無法在臨床上使用。而且上?述凍干粉針劑穩定性和復溶性均較差，無法滿足上市產品24個月貨架期的要求。?

為了保障蘭索拉唑用藥的有效性、安全性和穩定性，人們進一步進行了蘭索拉唑脂質體制劑的開發研究，例如中國專利申請201010612336.5、中國專利申請201110152524.9和中國專利申請公開了一種由蘭索拉唑、磷脂原料、抗氧劑、磷脂膜分子態稀釋劑、脂質體載藥體分散劑、賦型劑、表面活性劑、乙醇、磷酸鹽緩沖劑和水制成，由于所含成分多而繁雜，不僅使生產成本大增，而且增加了用藥的風險，更使產品的質量難以控制。?

由于蘭索拉唑難溶于水，溶于高pH值溶液中，pH值在低于10.50-10.55會析出結晶，故需要加微孔過濾器，增加了成本與風險。而高pH值不僅會影響其穩定性，而且增加臨床用藥的刺激性，無法保障用藥的安全性。因此，急需研究一種穩定性好且用藥方便安全的蘭索拉唑的新制劑。?

發明內容

為解決上述問題，本發明提供一種制成凍干粉和注射液后pH值更接近中性且pH值變化小，復溶性良好，質量穩定的供注射用的蘭索拉唑藥物組合物及其制備方法。進一步地，本發明還提供一種新型藥物商業組合包裝，該包裝由獨立包裝的藥物有機相包裝和水相包裝組合而成，其中有機相由蘭索拉唑、磷脂、膽汁酸和水溶性多元醇組成，水相由非酸性氨基酸、堿性物質和注射用水制成，使用時將有機相和水相混合后注射使用。該新型包裝更進一步解決了蘭索拉唑藥物制劑長期穩定性要求，并且使其用藥更為安全便捷。?