[發明專利]一種阿卡他定中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310237420.7
• 申請日: 2013-06-14
• 公開（公告）號: CN103408549A
• 公開（公告）日: 2013-11-27
• 發明（設計）人: 汪迅;李新涓子;李勇剛;高艷;呂興紅;沈小良;田良閃
• 申請（專利權）人: 蘇州匯和藥業有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

技術領域

本發明涉及化學制藥領域，具體而言，涉及一種阿卡他定重要中間體的制備方法，更具體地，涉及一種6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制備方法。?

背景技術

阿卡他定英文名Alcaftadine，商品名Lastacaft，應用于預防過敏性結膜炎引起瘙癢的分子實體藥物。阿卡他定屬組胺H1-受體拮抗劑和肥大細胞穩定劑，能抑制肥大細胞釋放組胺并阻止組胺作用，從而減輕過敏反應；此外還有降低趨藥性、抑制嗜曙紅細胞活性作用，其化學名6，11-二氫-11-（1-甲基-4-哌啶叉）-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并氮雜-3-甲醛式(III)，合成該化合物的重要中間體為6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因式（I）。?

根據美國專利US5468743中公開以1H-3-苯并氮雜-2-胺和2,2-二甲氧基乙胺為原料，經親核取代、環化、氧化、格氏反應、氫化及脫水制得6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因（如下合成路線一中所示），該合成方法路線長，起始原料不易購買，同時涉及格式反應，對設備試劑以及安全方面要求很高。?

合成路線一：?

專利CN92105040.2和CN96106116.2中報道以4-氯羧基-1-哌啶羧酸乙酯為原料，經過酰?化、脫保護、甲基化及關環脫水四步反應獲得目的產物（如下合成路線二所示），該方法對合成路線進行改進，對設備試劑安全要求降低，但路線較長，整體收率偏低。?

合成路線二：?

發明內容

為了克服現有技術中的上述缺陷，本發明提供了一種簡單、高效的6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制備方法。?

本發明的具體合成路線概括如下：?

本發明提供一種6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的制備方法，包括以下步驟：?

（1）[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮式（II）的合成?

將原料A分散到溶劑中，然后加入堿，再將原料B滴加到含有原料A的反應體系中，完全反應后得到[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮；?

（2）6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因的合成?

步驟（1）中制得的[1-(2-苯乙基)-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮在酸性溶劑中，環化合成6,11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并吖庚因；?

所述原料A為1-苯乙基-1H-咪唑，所述原料B為N-甲基-4-哌啶甲酰氯。?

優選地，所述1-苯乙基-1H-咪唑與所述N-甲基-4-哌啶甲酰氯的物質量比為1:1-5:1。?

更優選地，所述1-苯乙基-1H-咪唑與所述N-甲基-4-哌啶甲酰氯的物質量比為1.1:1-3:1。?

優選地，步驟（1）中所述的溶劑為乙腈、甲苯、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、二氯甲烷和DMF中的一種或其混合物。?

優選地，步驟(1)中所述的堿為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶和2，6-二甲基吡啶中的一種或其混合物。?

優選地，步驟（1）中所述的將原料B滴加到含有原料A的反應體系中的滴加溫度為-5-20℃。?

優選地，步驟（1）中所述反應為保溫反應，所述的溫度為30-150℃。?

優選地，步驟(2)中所述的酸性溶劑為多聚磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸和氫碘酸中的一種或其混合物。?

更優選地，步驟(2)中所述的酸性溶劑為多聚磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸和氫溴酸中的一種或其混合物。?

優選地，步驟(2)中所述的環化合成的合成溫度為30-150℃。?

更優選地，步驟（2）中所述的溫度為50-130℃。?

進一步優選，步驟（2）中所述的溫度為70-130℃，反應溫度能影響整個反應完成的時間，溫度低時反應需要的時間較長。?