[發明專利]GLP-1用于制備預防與治療2型糖尿病大血管并發癥的藥物的用途

無效

• 申請號: 201310231577.9
• 申請日: 2013-06-09
• 公開（公告）號: CN103285379A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 惠宏襄;唐永明;趙小寧;馬丁;何殿殿;李妍
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K38/22;A61P3/10;A61P9/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 劉宇峰

技術領域

本發明屬于糖尿病并發癥的防治領域，涉及GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）的新用途，特別涉及GLP-1用于制備預防與治療2型糖尿病大血管并發癥的藥物的用途。

背景技術

糖尿病是指血液中胰島素絕對或相對不足，導致血糖過高，進而引起脂肪和蛋白質等代謝紊亂的一類疾病。控制不當的糖尿病有許多的并發癥，如感染、心臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明和下肢壞疽等，這些并發癥嚴重地影響患者生活質量甚至威脅生命。其中，心血管并發癥是導致糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心血管并發癥的主要病理基礎是小血管、神經和大血管損傷。糖尿病性血管損傷會累積全身多組織臟器的病變，給患者及社會帶來巨大的負擔。

糖尿病心血管并發癥的基礎是疾病所造成的血管細胞損傷，內皮細胞損傷是糖尿病血管損傷過程中最早出現的病理現象。在2型糖尿病狀態下，長期的高血糖和高胰島素血癥刺激，引起內皮細胞氧化損傷。首先，內皮細胞中的多種酶能產生活性氧自由基（ROS），例如NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、(內皮型一氧化氮合成酶)eNOS、腺苷加氧酶、葡萄糖氧化酶和線粒體電子轉移酶等。它們所產生的氧自由基包括超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基和亞硝酸基等，這些分子作為細胞內的第二信使，參與內皮細胞的凋亡、生長及炎癥反應。其次，葡萄糖主要通過三條途徑促進內皮細胞生成ROS：即線粒體電子呼吸鏈，氧化酶的合成和葡萄糖的自動氧化，當細胞中糖濃度過高時，葡萄糖通過這三條途徑迅速產生ROS，內皮細胞中堆積的ROS就會促進高級糖基化終末產物（AGEs）和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）生成的增加，從而進一步導致動脈粥樣硬化的發生和發展。此外，長期的高胰島素刺激，會導致細胞中極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）等堆積，它們通過誘導炎癥、氧化應激及抑制eNOS活性等導致內皮細胞功能障礙。可見，研究和篩選出能阻止內皮細胞損傷的藥物對于糖尿病大血管并發癥的防治具有重要意義。

目前用于糖尿病心血管并發癥治療的藥物有許多，但其作用主要是降低血脂，抑制血小板聚集和促進血管擴張等而防止疾病的進一步惡化，這些藥物并不能有效治愈糖尿病心血管并發癥。因此，開發新的治療藥物，具有重大的社會意義和經濟效益。

GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是一種腸道分泌激素，因能刺激胰島素分泌，降低食欲以及增加胰島細胞的體積而成為近年來糖尿病研究的熱點和重點，目前其類似物已被用于臨床糖尿病的治療。除了對胰島細胞具有作用外，研究表明GLP-1對機體的多種組織器官都具有一定的作用，如GLP-1可以延緩胃排空，增加飽脹感減少攝食；GLP-1可以活化Akt信號通路，調節糖原合成酶激酶3β（GSK3β），和血紅素氧合酶（HO-1）等具有心臟保護功能分子的表達，從而改善糖尿病動物心臟指數和內皮細胞的功能；此外還發現，GLP-1的類似物利拉魯肽具有抗炎和抗氧化應激的作用，其通過抑制內皮細胞中PKC-α和NF-κB信號通路，以及降低NADPH氧化酶的活性來減少炎癥因子對細胞的損傷。可見GLP-1對于糖尿病心血管并發癥的防治具有十分巨大的潛在應用價值。

發明內容

本發明的目的在于提供GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）用于制備預防與治療2型糖尿病大血管并發癥的藥物的用途，從而為預防與治療2型糖尿病大血管并發癥提供新的途徑。

本發明通過實驗表明，GLP-1通過抑制大鼠主動脈內皮細胞中JNK信號通路、增加Bcl-2的表達和抑制caspase-3的活性發揮抗凋亡作用，上述作用很可能是通過促進清除細胞內ROS而發揮抗氧化損傷的作用機制完成的；GLP-1在體內外均能顯著改善2型糖尿病大鼠大血管的損傷程度。因此，GLP-1可用于制備預防與治療2型糖尿病大血管并發癥的藥物。

本發明同時提供了一種用于預防與治療2型糖尿病大血管并發癥的藥物組合物，包括有效量的GLP-1，以及藥學上可接受的輔料。優選地，所述藥物組合物制成靜脈滴注或皮下注射的藥物劑型。

目前，GLP-1可以通過持續靜脈滴注或持續皮下注射應用于臨床，例如用于急性疾病的治療。因此，本發明所提供的包括有效量的GLP-1的藥物組合物，也可望在臨床上應用于預防與治療2型糖尿病大血管并發癥。

為了解決天然GLP-1的血漿半衰期短的限制問題，人們進一步開發了GLP-1類似物，既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解，例如，對GLP-1進行結構修飾，使其不易被DPP-4降解。目前，已有多種GLP-1類似物用于臨床應用。

基于類似的結構，GLP-1類似物也可用于制備預防與治療2型糖尿病大血管并發癥的藥物。