[發明專利]人AURKA基因治療腫瘤的用途及其相關藥物

有效

• 申請號: 201310230959.X
• 申請日: 2013-06-09
• 公開（公告）號: CN104225617B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 瞿紅花;曹躍瓊;朱向瑩;金楊晟
• 申請（專利權）人: 上海吉凱基因化學技術有限公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P35/00;C12Q1/68;C12N15/113;C12N15/867;C12N7/01
• 代理公司: 上海光華專利事務所31219
• 代理人: 許亦琳,余明偉

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體地涉及單獨的人AURKA基因；以及人AURKA基因和人EGFR基因協同治療腫瘤的用途及其相關藥物。

背景技術

目前腫瘤的基因治療已經取得了蓬勃快速的發展，但是迄今為止，仍然存在很多需要解決的問題。目前用于腫瘤基因治療的基因太少，能抑制腫瘤生長的基因為數不多，急需提供更多可利用的基因。另外，由于腫瘤的發生、發展、轉移等過程是一個多基因參與、涉及多條信號通路的復雜網絡系統，因此單個基因治療或單一治療方法往往療效有限。因此，未來基因治療發展的重點將在于挖掘并鑒定在臨床上有重要價值的基因，探索多個具有不同抗腫瘤作用機理的基因聯合治療以及將多基因靶向藥物聯合治療等。

AURKA基因編碼一個進化上保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶,是Aurora激酶家族成員之一。在有絲分裂中，AURKA通過參與中心體的分離和成熟以及紡錘體兩極的建立，確保有絲分裂中染色體的正確分離和胞質分裂的順利完成，在細胞周期中起著重要作用。AURKA的異常擴增和/或高表達常見于多種人類腫瘤（KamadaK,Yamada Y，Hirao T，et al.Amplification/overexpression of Aurora-A in human gastric careinoma:Potential role in differentiated tyPe gastric eareinogenesis.Oncol Rep.2004;12(3):593-599.）。近年來的研究表明，AURKA可參與多條重要的細胞信號通路，作為激酶直接或間接地激活多種致癌蛋白、或使多種抑癌蛋白失活，從而推動腫瘤的發生發展。有研究發現AURKA siRNA抑制HEP-2細胞中AURKA基因表達后，喉癌HEP-2細胞移植瘤在裸鼠皮下的生長速度較對照組顯著下降，腫瘤接種后28天，腫瘤的平均重量也較對照組顯著降低，說明AURKA基因沉默能抑制喉癌細胞在體內的生長。Hata和Tanaka的研究發現，抑制胰腺癌和食管癌細胞株中的AURKA基因后，接種至裸鼠后形成的腫瘤明顯縮小甚至完全抑制（Hata T，FurukawaT，Sunamura M，etal.RNA interference targeting aurora kinase a suppresses tumor growth and enhanees the taxane chemosensitivity in human Pancreatic cancer cells.Caneer Res.2005;65(7):2899-905.Tanaka E，Hashimoto Y，Ito T，etal.The suPPression of aurora-A/STK15/BTAK exPression enhances chemosensitivity to docetaxel in human esophageal squamous cell carcinoma.Clin Caneer Res.2007;13(4):1331-40.），這些結果均提示AURKA高表達與體內的成瘤能力顯著相關。因此，AURKA是腫瘤治療潛在的理想靶標。

表皮生長因子受體（epidermalgrowth factor receptor,EGFR）EGFR是一種跨膜蛋白質，屬于ErbB受體家族成員，其配體(EGF、TGF-α等)與EGFR胞外段結合使之二聚化，由此導致胞內段酪氨酸激酶活化以及一系列信號轉導的級聯反應，促進細胞增殖，血管生成，轉移并抑制細胞凋亡（梁后杰,鄒嵐.EGFR靶向藥物治療晚期結直腸癌最新進展.中國處方藥2009;84:58-61.），從而導致腫瘤的發生。大量研究發現EGFR基因在多種腫瘤組織中過表達或異?；罨?，從而使腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移能力增強。EGFR已成為經臨床驗證的多種類型腫瘤的治療靶點（Ciardiello F,Tortora G.EGFR antagonists in cancer treatment.N Engl J Med2008;358:1160-1174.）。