[發(fā)明專利]一種Vilsmeier試劑參與的11-氯二苯并[b, f][1,4]硫氮雜卓的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310218028.8
• 申請(qǐng)日: 2013-06-03
• 公開（公告）號(hào): CN103804320A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 翁意意;蘇為科;童小兵;王瑋;陳琴春;陶偉鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué);浙江蘇泊爾制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D281/16
• 分類號(hào): C07D281/16
• 代理公司: 杭州天正專利事務(wù)所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

（一）技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用新型的Vilsmeier試劑與10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮在溶劑中加熱反應(yīng)制備11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓的方法。?

（二）技術(shù)背景

半富馬酸喹硫平是一種新型噻吩嗪類抗精神病藥，與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有相互作用。該藥是由英國(guó)阿斯利康公司研制,有較強(qiáng)的抗精神病作用,該藥具有口服吸收良好,代謝完全等優(yōu)點(diǎn)，是臨床作為治療精神分裂的基本藥物。其中結(jié)構(gòu)如式（Ⅱ）11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓是該藥的關(guān)鍵中間體。?

在本發(fā)明之前，近幾年文獻(xiàn)報(bào)道的合成結(jié)構(gòu)如式（Ⅱ）的氯化劑有五氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜等。如文獻(xiàn)（1）Bozsing?Daniel等人（世界專利WO:2001055125,2001-08-02）報(bào)道了結(jié)構(gòu)如式（I）轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)如式（Ⅱ）的氯化劑是三氯氧磷；（2）Hanna?Pettersson等人（J.Med.Chem.2009,52:1975-1982）報(bào)道了結(jié)構(gòu)如式（I）轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)如式（Ⅱ）的氯化劑是二氯亞砜；（3）Vinod?Kumar?Kansal等人（美國(guó)專利US:20080241949,2008-10-02）報(bào)道了結(jié)構(gòu)如式（I）轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)如式（Ⅱ）的氯化劑是五氯化磷，反應(yīng)條件較為苛刻，需降溫至-25°C，且反應(yīng)時(shí)間在8～9小時(shí)之間；（4）Olga?Etlin等人（美國(guó)專利US:20060063927,2006-03-23）報(bào)道了結(jié)構(gòu)如式（I）轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)如式（Ⅱ）的氯化劑是草酰氯，該方法需加入胺類化合物作為縛酸劑，如三叔丁基胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基嗎啉。該反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，需21小時(shí)。以上報(bào)道的方法中存在以下缺點(diǎn)：①反應(yīng)條件苛刻，如反應(yīng)溫度需降至-25°C；②氯化?劑三氯氧磷、五氯化磷等會(huì)對(duì)環(huán)境造成磷污染；③二氯亞砜和草酰氯存在毒性大、不穩(wěn)定等缺點(diǎn)；④有些合成過程中以胺類化合物作為縛酸劑，增加了生產(chǎn)成本；⑤反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。這些缺點(diǎn)不僅使半富馬酸喹硫平在工業(yè)化生產(chǎn)中的安全性大大降低，而且增加了生產(chǎn)成本。?

Vilsmeier試劑在有機(jī)合成化學(xué)中應(yīng)用已十分廣泛，它除了是一種很好的酰化試劑外，還是一種很好的氯代試劑。本發(fā)明設(shè)計(jì)了應(yīng)用雙-（三氯甲基）碳酸酯（BTC）和DMF制備而成的一種新型的Vilsmeier試劑與結(jié)構(gòu)如式（I）在溶劑中加熱反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)如式（Ⅱ）的方法。該合成方法在反應(yīng)過程中理論上只使用的三分之一當(dāng)量的BTC和催化量的DMF即可對(duì)化合物I進(jìn)行氯代反應(yīng)，DMF與BTC相對(duì)來說用量少，降低了成本同時(shí)又減少對(duì)環(huán)境的污染。?

（三）發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的提供一種操作簡(jiǎn)便、污染少、成本低的一種新型的Vilsmeier試劑與10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮在溶劑中加熱反應(yīng)合成11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓的方法。?

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：?

一種11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓的制備方法，是以結(jié)構(gòu)如式（I）所示的10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮與結(jié)構(gòu)如式（III）所示的Vilsmeier試劑為原料，在有機(jī)溶劑中加熱反應(yīng)制得結(jié)構(gòu)如式（II）所示的11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓；所述Vilsmeier試劑由結(jié)構(gòu)如式（a）所示的雙-（三氯甲基）碳酸酯（BTC）和結(jié)構(gòu)如式（b）所示的DMF制得；?

本發(fā)明中，所述的有機(jī)溶劑選自下列一種或任意幾種的組合：甲苯、乙苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、苯乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、乙二醇、乙醇、甲醇、石油醚、乙醚、叔丁醚、乙胺、三乙胺、吡啶、哌嗪；優(yōu)選有機(jī)溶劑為甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈或乙苯。?

本發(fā)明中，所述10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮與BTC的投料摩爾比推薦為1：0.33～1，優(yōu)選為1：0.33～0.66。?

本發(fā)明中，所述10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-酮與DMF的投料摩爾比推薦為1：0.05～0.15，優(yōu)選為1：0.05～0.10。?

本發(fā)明中，所述反應(yīng)的加熱溫度一般為50～136℃，優(yōu)選為70～112℃；反應(yīng)時(shí)間一般為2.0～8.0小時(shí)，優(yōu)選為3.0～5.0小時(shí)。?