[發明專利]一種制備Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法

有效

• 申請號: 201310217718.1
• 申請日: 2008-12-12
• 公開（公告）號: CN103274926A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發明（設計）人: 赫爾特希·巴特拉;蘇德爾桑·M·圖拉達爾;拉朱·彭馬斯塔;戴維·A·瓦爾什
• 申請（專利權）人: 聯合治療公司
• 主分類號: C07C59/72
• 分類號: C07C59/72;C07C51/02;A61K31/192
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 溫旭;郝傳鑫

本申請為2010年6月17日進入中國國家階段、申請號為200880121181.6、申請日為2008年12月12日、發明名稱為“一種制備Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法”的發明專利申請的分案申請。

相關申請的交叉引用

本申請要求2007年12月17日提交的美國臨時專利申請第61/014,232號的優先權，該臨時專利申請的全部內容在此通過引用并入本文。

背景技術

本發明涉及用于生產前列環素衍生物的方法以及在所述方法中有用的新型中間體化合物。

前列環素衍生物是具有活性的有用藥物化合物，所述活性例如抑制血小板聚集、降低胃分泌、抑制病變以及支氣管擴張。

中的活性成分曲前列素在美國專利第4,306,075號中被首次描述。曲前列素和其他前列環素衍生物已按照Moriarty等人在J.Org.Chem.2004,69,1890-1902、Drug?of?the?Future,2001,26(4),364-374，美國專利第6,441,245號、第6,528,688號、第6,765,117號、第6,809,223號和第6,756,117號中所描述的來制備。他們的教導通過引用并入本文以說明如何實施本發明的實施方式。

美國專利第5,153,222號描述了使用曲前列素治療肺動脈高壓。曲前列素被批準用于靜脈進入和皮下進入，后者避免了與持續靜脈內置管有關的敗血癥事件。美國專利第6,521,212號和第6,756,033號描述了通過吸入服用曲前列素治療肺動脈高壓、外周血管疾病和其他疾病及病癥。美國專利第6,803,386號公開了服用曲前列素治療癌癥，所述癌癥例如肺癌、肝癌、腦癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、結腸癌以及頭頸癌。美國專利申請公開第2005/0165111號公開了曲前列素治療缺血性病變。美國專利第7,199,157號公開了曲前列素治療改善腎功能。美國專利申請公開第2005/0282903號公開了曲前列素治療神經性足部潰瘍。2008年2月8日提交的美國申請第12/028,471號公開了曲前列素治療肺纖維化。美國專利第6,054,486號公開了用曲前列素治療外周血管疾病。2007年10月17日提交的美國專利申請第11/873,645號公開了包括曲前列素的聯合療法。美國申請公開第2008/0200449號公開了使用計量劑量吸入器遞送曲前列素。美國申請公開第2008/0280986號公開了用曲前列素治療間質性肺病。2008年2月8日提交的美國申請第12/028,471號公開了用曲前列素治療哮喘。美國專利第7,417,070號、第7,384,978號和美國申請公開第2007/0078095號、第2005/0282901號和第2008/0249167號描述了曲前列素和其他前列環素的類似物的口服劑型。

因為曲前列素和其他前列環素衍生物從醫學角度而言極為重要，需要適于商業生產的大規模合成這些化合物的有效方法。

發明內容

在一種實施方式中，本發明提供用于制備通式I的化合物及其水合物、溶劑化物、前藥或藥學上可接受的鹽的方法。

所述方法包括下列步驟：

（a）用烷基化劑烷基化結構II的化合物以生成通式III的化合物，

其中

w=1、2或3；

Y₁是反式-CH=CH-，順式-CH=CH-，-CH₂(CH₂)_m-或-C≡C-；m為1、2或3；R₇是

（1）-C_pH_2p-CH₃，其中p為選自1至5的整數，所述整數的范圍包括1和5，

（2）由一個、兩個或三個氯、氟、三氟甲基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基任選地取代的苯氧基，條件是不超過兩個取代基是非烷基，條件是僅當R₃和R₄是氫或甲基（相同或不同）時，R₇是苯氧基或取代苯氧基，

（3）由一個、兩個或三個氯、氟、三氟甲基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基在芳香環上任選地取代的苯基、芐基、苯乙基或苯基丙基，條件是不超過兩個取代基是非烷基，