[發(fā)明專利]一種制備Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310217718.1
• 申請日: 2008-12-12
• 公開（公告）號: CN103274926A
• 公開（公告）日: 2013-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 赫爾特希·巴特拉;蘇德爾桑·M·圖拉達(dá)爾;拉朱·彭馬斯塔;戴維·A·瓦爾什
• 申請（專利權(quán)）人: 聯(lián)合治療公司
• 主分類號: C07C59/72
• 分類號: C07C59/72;C07C51/02;A61K31/192
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202
• 代理人: 溫旭;郝傳鑫

1.一種含有通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的產(chǎn)品

所述產(chǎn)品通過下列方法制備：

（a）用烷基化劑烷基化結(jié)構(gòu)II的化合物以生成通式III的化合物，

其中

w=1、2或3；

Y₁是反式-CH=CH-、順式-CH=CH-、-CH₂(CH₂)_m-或-C≡C-；m為1、2或3；

R₇是

（1）-C_pH_2p-CH₃，其中p是選自1至5的整數(shù)，所述整數(shù)的范圍包括1和5，

（2）由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氯、氟、三氟甲基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基任選地取代的苯氧基，條件是不超過兩個(gè)取代基是非烷基，條件是僅當(dāng)R₃和R₄是氫或甲基，R₃和R₄相同或不同時(shí)，R₇是苯氧基或取代苯氧基，

（3）由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氯、氟、三氟甲基、(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基在芳香環(huán)上任選地取代的苯基、芐基、苯基乙基或苯基丙基，條件是不超過兩個(gè)取代基是非烷基，

（4）反式-CH=CH-CH₂-CH₃，

（5）-(CH₂)₂-CH(OH)-CH₃，或

（6）-(CH₂)₃-CH=C(CH₃)₂；

合并在一起的-C(L₁)-R₇為

（1）由1個(gè)至3個(gè)(C₁-C₅)烷基任選地取代的(C₄-C₇)環(huán)烷基；

（2）2-(2-呋喃基)乙基，

（3）2-(3-噻嗯基)乙氧基，或

（4）3-噻嗯氧基甲基；

M₁是α-OH:β-R₅或α-R₅:β-OH或α-OR₁:β-R₅或α-R₅:β-OR₂，其中，R₅是氫或甲基，R₂是醇保護(hù)基團(tuán)，并且

L₁是α-R₃:β-R₄、α-R₄:β-R₃或α-R₃:β-R₄和α-R₄:β-R₃的混合物，其中，R₃和R₄是氫、甲基或氟，R₃和R₄相同或不同，條件是僅當(dāng)R₃和R₄中的一個(gè)是氫或氟時(shí)，R₃和R₄中另一個(gè)是氟。

（b）用堿水解（a）步驟的通式III的產(chǎn)物，

（c）使（b）步驟的產(chǎn)物與堿B接觸以形成通式I_s的鹽，

（d）可選地，使（c）步驟所述鹽與酸反應(yīng)以形成通式I的化合物。

2.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中，通式I的化合物的純度為至少99.5%。

3.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中，所述烷基化劑為Cl(CH₂)_wCN、Br(CH₂)_wCN或I(CH₂)_wCN。

4.如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，其中，（b）步驟中所述堿是KOH或NaOH。