[發(fā)明專利]厚樸酚作為CYP2E1酶抑制劑的用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310217604.7
• 申請(qǐng)日: 2013-06-03
• 公開（公告）號(hào): CN103315982A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳勇;王俊俊;趙容;梁繼超;韓鳳梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖北大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/05
• 分類號(hào): A61K31/05;A61P1/16;A61P3/10;A61P3/06;A61P5/48
• 代理公司: 武漢開元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 42104
• 代理人: 徐紹新

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及厚樸酚的用途，特別是厚樸酚作為肝臟CYP2E1酶抑制劑的用途以及一種用于治療CYP2E1酶高表達(dá)所導(dǎo)致的肝臟脂質(zhì)過氧化損傷的藥物。

背景技術(shù)

細(xì)胞色素P450(cytochrome?P450，CYP)是位于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，是肝臟代謝最主要的酶系之一，它主要定位于肝微粒體，參與各種內(nèi)源性(如類固醇激素、維他命D、膽酸等)和外源性(如藥物、化學(xué)毒物、致瘍物等)化合物在體內(nèi)的代謝過程。CYP2E1是一種重要的細(xì)胞色素P450酶，與T2DM及肝損傷密切相關(guān)。研究表明：（1）CYP2E1酶的高表達(dá)是肝細(xì)胞活性氧族自由基（ROS）產(chǎn)生的主要原因，對(duì)生物膜的脂質(zhì)過氧化是CYP2E1酶參與肝損傷的主要機(jī)制之一。PI3K?/Akt通路是拮抗CYP2E1毒性的有效途徑。（2）CYP2E1酶過表達(dá)能增強(qiáng)肝胰島素抵抗及血糖、血脂水平升高。CYP2E1敲除不僅能明顯改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠胰島素抵抗，增強(qiáng)脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取，還能有效抑制脂肪組織致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。（3）CYP2E1酶高表達(dá)誘導(dǎo)的ROS增生，不僅增強(qiáng)了對(duì)線粒體、微粒體的氧化應(yīng)激損傷，還通過上調(diào)FAS配體表達(dá)增強(qiáng)了肝細(xì)胞凋亡。（4）CYP2E1酶的高表達(dá)還增強(qiáng)了庫普弗細(xì)胞內(nèi)炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子a（TNF-a）的釋放，ROS通過活化核轉(zhuǎn)錄因子β(NF-β)參與炎癥應(yīng)答相關(guān)細(xì)胞因子和黏附因子基因表達(dá)的調(diào)控，從而啟動(dòng)和擴(kuò)大了炎癥反應(yīng)。CYP2E1酶與肝損傷密切相關(guān)，CCl₄急慢性肝損傷、酒精性肝損傷、藥源性（利福平，對(duì)乙酰氨基酚，等）肝損傷及糖尿病等均導(dǎo)致肝臟CYP2E1酶過表達(dá)而造成肝損傷。

厚樸Cortex?Magnoliae?Officinalis屬芳香化濕中藥，主治食積氣滯，腹脹便秘，濕阻中焦，脘痞吐瀉，痰壅氣逆，胸滿喘咳。但在朝鮮半島，民間常用厚樸治療糖尿病及其并發(fā)癥。研究表明，厚樸酚與和厚樸酚是厚樸抗炎、抗自由基、降血脂與血糖的主要活性成分。厚樸酚能抑制α-葡萄糖苷酶活性，降低糖尿病大鼠餐后血糖水平；降低高脂飲食性肥胖大鼠的體重，減輕胰島素抵抗；促進(jìn)脂肪細(xì)胞3T3-L1和C3H10T1/2的分化，上調(diào)GLUT4?mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平；還可通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）/蛋白激酶（MAPK）/蛋白激酶B（AKt）信號(hào)通路的活化，抑制高糖導(dǎo)致的人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中TGF-β1和纖連蛋白的表達(dá)量及S100-b蛋白所導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化，預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變。厚樸酚及和厚樸酚可能通過胰島素信號(hào)途徑刺激胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素抵抗鼠和人脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種厚樸酚的新用途，即厚樸酚作為CYP2E1酶抑制劑的用途，本發(fā)明還提供了一種用于治療CYP2E1酶高表達(dá)所導(dǎo)致的肝臟脂質(zhì)過氧化損傷的藥物。

本發(fā)明以高脂高糖飼料喂養(yǎng)結(jié)合低劑量鏈脲佐菌素（STZ）腹腔注射誘導(dǎo)的2型糖尿病（T2DM）大鼠為CYP2E1酶高表達(dá)模型動(dòng)物，首次發(fā)現(xiàn)厚樸酚對(duì)T2DM大鼠的肝臟CYP2E1酶活性具有顯著抑制作用，并對(duì)CYP2E1酶高表達(dá)所導(dǎo)致的肝臟脂質(zhì)過氧化損傷具有明顯保護(hù)作用，對(duì)T2DM糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗具有明顯改善作用。本發(fā)明的研究?jī)?nèi)容表明：厚樸酚作為一種CYP2E1酶抑制劑，可用于制備抗CYP2E1酶高表達(dá)所導(dǎo)致的肝臟脂質(zhì)過氧化損傷藥物，和抗CYP2E1酶高表達(dá)所導(dǎo)致的T2DM糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗藥物。

附圖說明

圖1是大鼠口服糖耐量(OGTT)?試驗(yàn)中各組的血糖含量曲線。

圖2是大鼠口服糖耐量(OGTT)?試驗(yàn)中各組的血糖含量曲線下面積。

圖3是各組給藥后的大鼠空腹血糖水平。

圖4是各組給藥后的大鼠血清TC水平。

圖5是各組給藥后的大鼠血清TG水平。

圖6是各組給藥后的大鼠血清LDL-C水平。

圖7是各組給藥后的大鼠血清HDL-C水平。

圖8是各組給藥后的大鼠肝臟CAT活性。

圖9是各組給藥后的大鼠肝臟SOD活性。

圖10是各組給藥后的大鼠肝臟GSH-Px活性。

圖11是各組給藥后的大鼠肝臟MDA含量。

圖12是各組給藥后的大鼠肝臟CYP2E1酶活性。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。