[發明專利]一種microRNA分子及其在癌癥藥物制備中的應用

無效

• 申請號: 201310217184.2
• 申請日: 2013-06-04
• 公開（公告）號: CN103263677A
• 公開（公告）日: 2013-08-28
• 發明（設計）人: 楊彬;熊江輝;王晨;于國強;喬文艷;楊正茂;魏維
• 申請（專利權）人: 楊彬
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/7088;A61P35/00;A61K45/00
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技術領域

本發明涉及生物技術領域，更具體而言本發明涉及分子醫藥領域，特別是微小RNA分子的醫藥用途。

背景技術

miRNA(microRNA，又稱微小RNA)是一類內生的長度約18-25個核苷酸(nt)的小單鏈發夾結構RNA(Eacker?et?al.，2009)。miRNA通過與蛋白質編碼基因的mRNA轉錄本互補結合而發揮作用。已經發現microRNA參與多個生物學過程，例如細胞的發生、分化、凋亡、增殖、衰老、代謝等眾多過程(Zhang?et?al.，2010)。最近的研究表明，microRNA基因的表達與許多癌癥具有相關性，從基因組上分析，大約有50％已注釋的microRNA定位于腫瘤相關的脆性位點(Fragile?site)。已有專利申請公開了miR-34作為腫瘤治療干預的靶標(US2009/0227533，Bader?et?al.，)。越來越多的研究表明，microRNA在疾病的發生、發展中扮演著重要的角色。

自噬(Autophagy)是繼凋亡(Apoptosis)后、也是當前生命科學領域研究的一大熱點。自噬不僅可以維持細胞的生長、發育以及穩態平衡(Yang?et?al.，2010)，而且其在疾病的發生、發展中發揮著重要的作用。在過去十多年對自噬的研究中，科學家們發現自噬與神經退行性疾病、腫瘤、微生物感染、肌病和心臟病，甚至與壽命延長均有密切的聯系(Klionsky?et?al.，2007)。

自噬可以決定細胞的存活。在正常生理條件下，自噬水平較低，然而在病理生理過程中，自噬水平明顯上調(Yan?et?al.，2010；Zhang?et?al.，2011)。在多種生物過程中，microRNA已被證實能后轉錄調控蛋白編碼基因的表達(Huang?et?al.，2010)，而且最近越來越多的研究結果表明microRNA可以調控多種疾病的自噬通路，最值得關注的是癌癥。最近已有研究表明，microRNA通過調節一些自噬關鍵基因Atgs而影響自噬過程的不同階段(Xiao?et?al.，2011；MP?et?al.，2011)。伴隨研究的不斷進展，人們發現microRNA對腫瘤細胞自噬的調控有兩種形式：致癌性和抑癌性。致癌性表現的實例為：NB4急性髓細胞性白血病細胞中miR-106(屬于高致癌miRNA家族)高表達，同時直接下調ULK?mRNA的水平(Shioya?et?al.，2010)；miR-221/222抑制細胞周期抑制劑p27Kip1(是下游PI3KCI/Akt的調控者)導致人類乳腺癌MCF7細胞自噬性細胞死亡(Roccaro?et?al.，2010)；在Hun-7和MCF7細胞中，miR-376b直接下調Beclin1和Atg4C的翻譯水平，以削弱雷帕霉素誘導的自噬，從而起到致癌的作用(Abraham?et?al.，2011)；敲除miR-183基因可誘導甲狀腺髓樣癌細胞發生自噬性細胞死亡，此時LC3B1水平上調，這表明了miR-183可作為一種潛在的治療靶點(Frankel?et?al.，2011)。抑癌性表現的實例為：在雷帕霉素誘導的T98G細胞自噬中，miR-30a可負調控beclin1的表達來降低自噬的活性(Chowdhury?et?al.，2002)；miR-101通過靶向Atg4D，STMN和RAB5A抑制MCF7的自噬水平(MP?et?al.，2011)。

卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤之一，發病率位居第三位，對女性生命造成嚴重的威脅。卵巢癌的病因目前尚不完全清楚，microRNA在卵巢癌細胞自噬中的作用目前尚未有報道。

本領域亟待需要發現microRNA的治療用途，特別是用于卵巢癌細胞自噬的用途。

發明內容

本發明是基于發現一種microRNA本身不影響腫瘤細胞的生長，但可促進腫瘤細胞的藥物敏感性，所述藥物為具有腫瘤治療作用的制劑，如化療劑或靶向治療藥物，優選所述化療劑為鉑類化合物、萜類化合物，所述鉑類化合物優選為順鉑或卡鉑。所述萜類化合物最優選紫杉醇藥物。所述microRNA為miR-556，選自成熟體miR-556-3p、或前體序列miR-556、或miR-556-5p。所述miR-556-3p的核苷酸序列為序列表中的SEQ?ID?NO：1，miR-556的核苷酸序列為序列表中的SEQ?ID?NO：2，miR-556-5p的核苷酸序列為序列表中的SEQ?ID?NO：3。也就是說，本申請是基于發現miR-556-3p或其前體與同源物和腫瘤藥物的協同作用。