[發明專利]新抗-IGF-IR抗體及其用途

無效

• 申請號: 201310216929.3
• 申請日: 2005-07-27
• 公開（公告）號: CN103951752A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 利萊昂斯·格奇;納塔莉·科爾巴蘭
• 申請（專利權）人: 皮埃爾法布爾制藥公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N5/20;A61K39/395;A61P35/00;C12R1/91
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 彭鯤鵬;盧蓓

技術領域

本發明涉及新抗體，其能夠特異性結合人胰島素樣生長因子I受體IGF-IR和/或能夠特異性抑制所述IGF-IR的酪氨酸激酶活性，尤其是鼠、嵌合和人源化來源的單克隆抗體，以及編碼這些抗體的氨基酸和核酸序列。本發明也包含這些抗體作為用于預防性和/或治療性處理過表達IGR-IR的癌癥或者與所述受體過表達相關的任何疾病的藥物的用途，以及這些抗體在診斷與IGF-IR過表達相關疾病的方法或試劑盒中的用途。最后本發明包含產品和/或組合物，其包含這些抗體與抗EGFR抗體和/或抗VEGF抗體和/或抗參與腫瘤進展或轉移的其他生長因子的抗體和/或化合物和/或抗癌劑或與毒素偶聯的藥劑的組合，及其用于預防和/或治療某些癌癥的用途。

背景技術

被稱為IGF-IR的胰島素樣生長因子I受體是已經充分描述的受體，具有與胰島素受體IR70％同源性的酪氨酸激酶活性。IGF-IR是分子量約為350,000的糖蛋白。

它是異四聚體受體，其中通過二硫橋連接的每一半由細胞外α-亞基和跨膜β-亞基組成。IGF-IR以非常高親和力(Kd#1nM)結合IGF1和IGF2，但也能夠以低100-1000倍的親和力結合胰島素。相反，IR以非常高親和力結合胰島素，而IGF僅以低100倍的親和力結合至胰島素受體。盡管位于α-亞基的富含半胱氨酸區域和β-亞基C-端部分分別具有較低同源性區段，但是IGF-IR和IR的酪氨酸激酶結構域具有非常高的序列同源性。在α-亞基中觀察到的序列差異位于配體結合區段，因此是在IGF-IR和IR分別對IGF和胰島素的相對親和力的起源處。β-亞基C-端部分的差異導致兩種受體信號途徑的分化；IGF-IR介導促有絲分裂、分化和抗凋亡作用，而IR活化主要涉及代謝途徑水平的作用(Baserga?et?al.，Biochim.Biophys.Acta，1332：F105-126，1997；Baserga?R.，Exp.Cell.Res.，253：1-6，1999)。

配體與受體細胞外結構域的結合活化了細胞質酪氨酸激酶蛋白質。激酶活化又涉及刺激不同的細胞內底物，包括IRS-1、IRS-2、Shc和Grb10(Peruzzi?F.et?al.，J.Cancer?Res.Clin.Oncol.，125：166-173，1999)。IGF-IR的兩種主要底物是IRS和Shc，其通過活化大量的下游效應物，介導與IGF附著至該受體相關的大部分生長和分化作用。因此底物可用性可控制與IGF-IR活化相關的最終生物作用。當IRS-1占優勢時，細胞趨向增殖和轉化。當Shc占優勢時，細胞趨向分化(Valentinis?B.et?al.，J.Biol.Chem.274：12423-12430，1999)。似乎參與抗凋亡保護作用的主要途徑是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)途徑(Prisco?M.et?al.，Horm.Metab.Res.，31：80-89，1999；Peruzzi?F.et?al.，J.Cancer?Res.Clin.Oncol.，125：166-173，1999)。

近十年中IGF系統在癌癥發生中的作用已經成為大量研究的主題。這種興趣是在發現以下事實之后：除了促有絲分裂和抗凋亡特性以外，建立和維持轉化表型似乎也需要IGF-IR。事實上，已經在大量不同的細胞中明確，IGF-IR過量表達或者組成性活化，導致細胞在無胎牛血清的培養基中不依賴于支持物的生長，并導致在裸鼠中形成腫瘤。這本身不是獨有性質，因為大量不同的過表達基因的產物可以轉化細胞，包括很多的生長因子受體。然而，已經明確證實IGF-IR在轉化中主要作用的關鍵發現已經證實，IGF-IR編碼基因已經滅活的R-細胞對通常能轉化細胞的不同因子完全有抗性，這些因子如牛乳頭瘤病毒的E5蛋白、EGFR或PDGFR的過表達、SV40的T抗原、活化ras或最后兩種因子的組合(Seu?C.et?al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，90：11217-11221，1993；Sell?C.et?al.，Mol.Cell.Biol.，14：3604-3612，1994；Morrione?A.J.，Virol.，69：5300-5303，1995；Coppola?D.et?al.，Mol.Cell.Biol.，14：4588-4595，1994；DeAngelis?T.et?al.，J.Cell.Physiol，164：214-221，1995)。