[發(fā)明專利]新穎的非線性聚合物及其制備和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310215927.2
• 申請日: 2013-06-03
• 公開（公告）號: CN104211948A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 韓文毅;丁鎮(zhèn)
• 申請（專利權(quán)）人: 韓文毅
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C07D207/416;A61K49/00;A61K47/48
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一種新穎的非線性聚合物以及該聚合物的制備方法和用途。

背景技術(shù)

蛋白藥物是未來非常重要的臨床用藥治療手段，但是目前由于蛋白藥物的穩(wěn)定性，半衰期短等諸多缺點(diǎn)，使其在體外確定潛在有效后無法在體內(nèi)有效地篩選活性。是很多很有價值的蛋白藥物無法在體內(nèi)得到驗(yàn)證。有學(xué)者用一些有保護(hù)作用的化合物共價連接蛋白后用于體內(nèi)篩選或治療，但是如此鏈接蛋白會使蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，并且會耗時耗力耗財，非常麻煩，尤其是共價鏈接的反應(yīng)時間多達(dá)數(shù)小時，甚至幾天，因此嚴(yán)重破壞了蛋白藥物的活性，曲解了蛋白藥物的實(shí)際作用。本發(fā)明制備了一種含有金屬離子結(jié)構(gòu)的新非線性的化合物，利用具有分支結(jié)構(gòu)的化合物構(gòu)架了非線性的新化合物，新結(jié)構(gòu)配價鍵即非共價鍵結(jié)合相關(guān)待篩選的在體外已證明有潛在治療作用的蛋白，在體內(nèi)配合動物模型快速方便地篩選有潛在治療活性的蛋白。該含有金屬離子結(jié)構(gòu)的新非線性的化合物的在篩選蛋白過程中的特點(diǎn)包括：一，快捷簡便，為體內(nèi)篩選活性而結(jié)合蛋白的用時少于15分鐘；二，體內(nèi)篩選過程不改變蛋白結(jié)構(gòu)，該篩選過程與蛋白不發(fā)生共價鏈接反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

1.其結(jié)構(gòu)如下：

其中A代表金屬離子，優(yōu)選鈣離子，鎂離子，鈷離子，鋇離子，鉑離子，鎳離子，銅離子。其中聚合物中的聚乙二醇分子量為100-200000，m=1-5000之間的整數(shù)，優(yōu)選m=1-2000之間的整數(shù)。該化合物的制備方法，其特征在于：

1）含有氨三乙酸-賴氨酸的結(jié)構(gòu)A與化合物B在碳酸氫鈉溶液中反應(yīng)得到化合物C；

2）化合物C與含聚乙二醇的Y型化合物D攪拌反應(yīng)后得到化合物E；其中聚合物中的聚乙二醇分子量為100-200000；

3）化合物E與金屬離子化合物反應(yīng)得化合物F；

化合物A；

化合物B；

化合物C；

化合物D，m=1-5000之間的整數(shù)，優(yōu)選m=1-2000之間的整數(shù)；

化合物E；

終產(chǎn)物F，其中A代表金屬離子。其中所述化學(xué)步驟選用溶劑選自：乙酸、甲酸、苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N,?N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

其中最優(yōu)選結(jié)構(gòu)為：

和

m=1-5000之間的整數(shù)，優(yōu)選m=1-2000之間的整數(shù)。

本發(fā)明所述化合物在快捷簡便篩選蛋白作用上的用途。該化合物在篩選過程中結(jié)合蛋白的用時少于15分鐘，并且該化合物采用非共價鍵結(jié)合蛋白。該化合物配價鍵結(jié)合蛋白后可制備成適于體內(nèi)篩選的肌肉，靜脈或是局部給藥的制劑。其可以是普通制劑、控釋制劑、靶向制劑等。整個反應(yīng)的其中所述化學(xué)步驟選用溶劑選自：乙酸、甲酸、苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、三氟乙酸、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N,?N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

本發(fā)明的制備方法具體如下：

將化合物A（商購）10mg-10g與化合物B?（商購）0.01g-5g至于溶劑中0.1-96小時，在50度-100度加熱1-48小時后冷卻，調(diào)節(jié)PH至2-5，減壓濃縮后，在乙醇中洗滌，干燥后得化合物C，商購的含有聚乙二醇的Y型化合物D（商購）與C在磷酸鹽中攪拌1-10小時，減壓濃縮得化合物E，化合物E與1-5mol的金屬離子化合物反應(yīng)1-48小時得最終產(chǎn)物化合物F。F隨后與等摩爾的目標(biāo)蛋白簡單混合1-15分鐘，而后直接使用或是制成相關(guān)制劑凍干后即得的凍干制劑。

反應(yīng)路線為：

化合物A

+

化合物B

生成

化合物C；

化合物C

+

化合物D

生成

化合物E；

化合物E

+

金屬離子化合物

生成

化合物F

化合物F與帶有組氨酸標(biāo)簽的蛋白簡單混合15分鐘得到化合物F配位結(jié)合蛋白，并將其直接使用用于體內(nèi)篩選或是制備成相關(guān)制劑使用用于體內(nèi)篩選。