[發明專利]一種適于口服的輪狀病毒疫苗有效

申請號：	201310215042.2	申請日：	2013-05-31
公開（公告）號：	CN103316336A	公開（公告）日：	2013-09-25
發明（設計）人：	戈小琴;王一丁;王楠;張曉軍;張博;韓星;高強;董珊珊;尹衛東	申請（專利權）人：	北京科興中維生物技術有限公司
主分類號：	A61K39/15	分類號：	A61K39/15;A61K47/26;A61K47/04;A61P31/14
代理公司：	北京路浩知識產權代理有限公司 11002	代理人：	王朋飛
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種適于口服輪狀病毒疫苗
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體地，涉及適于口服施用的輪狀病毒疫苗配方。

背景技術

輪狀病毒(Rotavirus，RV)是引起嬰幼兒嚴重腹瀉和脫水的主要病因，在發展中國家和發達國家都是一個重要的公共衛生問題，全世界<5歲的兒童每年大約有600,000左右的死亡病例，85%的死亡兒童在發展中國家。輪狀病毒腹瀉不但造成社會的疾病負擔，而且帶來了巨大的經濟損失。即便在發達國家，嬰幼兒輪狀病毒感染也是非常常見的。美國的研究發現每年用于輪狀病毒感染有關的醫療費用高達3.52～10億美元。實施計劃免疫可以節約0.79億美元用于衛生保健，4.66億美元用于社會其他方面。我國大陸的調查顯示：在經濟水平不同的地區，5歲以下輪狀病毒腹瀉患兒門診就診每次所需費用為64～248元，住院治療每次所需費用則為658～1920元，初步估計全國輪狀病毒腹瀉的平均門診治療費用100元，平均住院費用約為839元。

到目前為止，輪狀病毒感染無特效治療藥物，主要依賴連續幾天的補液進行治療。更為嚴重的是，輪狀病毒的感染與衛生條件沒有相關性，即使衛生條件得到改善，仍無法有效控制病毒的傳播。目前對于RV腹瀉尚無特效藥治療，因此應用疫苗預防被認為是最好的預防措施，疫苗免疫是唯一可行的預防輪狀病毒腹瀉較高發病率和死亡率的方法。有鑒于此，世界衛生組織在1997年將輪狀病毒疫苗的開發列為全球新疫苗研制開發的第一項目，世界各國的有關機構都在積極進行輪狀病毒疫苗的研制工作。

口服施用是一種重要的疫苗接種方式，相對注射式的免疫方式有其獨特的優點。對某些胃腸道病原菌引起的疾病，采用口服的方式接種免疫能夠更加快速、直接的刺激胃腸道粘膜免疫系統，從而產生相應的免疫應答使機體具有免疫保護。口服施用的疫苗由于需經受胃部的消化系統，故對其配方成分的穩定性、抗酸性和安全性方面具有特殊的要求。首先，疫苗配方必須保證抗原成分的穩定性，確保疫苗在使用時有最大效力。其次，做為口服疫苗，配方須具有良好的抗胃酸能力，以保證抗原的活性。再次，產品的安全性是基礎，而產品的安全性來自配方成分的選擇。

目前已報道的針對口服類疫苗的配方成分（參見，例如US3783098、US3915794和EP028563），第一種是SPGA，它主要含有牛或人的血清白蛋白、水解酪蛋白或明膠；第二種為任選的谷氨酸的堿金屬鹽、糖（葡萄糖、蔗糖或葡聚糖）、以及磷酸單鹽或雙鹽，或它們的混合物。這些組合物具有很大的缺陷。首先它們具有潛在的生物學危險，比如化學組成不確定的動物或人源的蛋白質或蛋白質水解產物。此外，本技術領域現有這些組合物未能使減毒活疫苗具有足夠的穩定性和抗酸性，使疫苗的貯存條件和效期受到極大的限制，甚至進一步影響疫苗的有效性和安全性。目前未見有適于口服的、穩定性強的輪狀病毒疫苗的報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種安全、有效的適合口服施用的輪狀病毒疫苗配方。

本發明的另一目的在于提供一種配制該疫苗的方法。

本發明提供的適于口服的輪狀病毒疫苗，含有輪狀病毒抗原、糖類、磷酸鹽和羧酸鹽。

本發明的疫苗，其每1mL含10⁴～10⁸個感染單位的輪狀病毒抗原。所述感染單位為CCID₅₀或PFU或FFU或其它可表示具有感染性抗原的單位。

每1mL該疫苗中含有0.1～0.6g的糖類。

每1mL該疫苗中含有0.05～0.5mmol的磷酸根。

每1mL該疫苗中含有0.05～0.5mmol的羧酸鹽。

本發明疫苗所述的糖類為蔗糖、乳糖、右旋糖酐、海藻糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇和/或甘露醇。

優選地，糖類為蔗糖。

本發明疫苗所含的磷酸鹽為磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀的混合物或磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉的混合物。優選為磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀的混合物。

上述磷酸鹽混合物中磷酸二氫鹽和磷酸氫二鹽的摩爾濃度比為1:1～10。優選的二者摩爾濃度比為1:2。