[發(fā)明專利]1,2-二氫-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310202053.7
• 申請日: 2013-05-28
• 公開（公告）號: CN103333119A
• 公開（公告）日: 2013-10-02
• 發(fā)明（設計）人: 姚其正;梁承遠;王秀珍;張青青;姜海龍;雷冬
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;C07D239/48;A61K31/513;A61K31/505;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一類具有抗腫瘤活性的1，2-二氫-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于預防或者治療細胞異常增殖、形態(tài)變化等相關的疾病，尤其是用于治療或者預防腫瘤生長與轉移的藥物中的用途。?

背景技術：

腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的疾病，主要是由于不合理飲食、遺傳因素、環(huán)境因素等誘發(fā)。抗腫瘤藥物的作用機理以及藥物的作用靶點是多種多樣的，而由于腫瘤細胞易產生多藥耐藥往往導致治療的失敗。尋找有效安全、毒副作用小的抗腫瘤藥物一直是腫瘤藥物研發(fā)工作者孜孜以求的目標。?

嘧啶是一類非常重要的六元雜環(huán)化合物，因其廣泛的生物活性在醫(yī)藥、農藥等領域備受人們青睞，作為藥物分子設計和合成的基本砌塊早已引起藥物化學家的高度關注。本類藥物的化學結構大多與細胞生長繁殖所必需的代謝物質嘧啶堿相似，因此能競爭酶的結合位點，而以偽代謝物的形式干擾核苷酸中的嘧啶及其前體物的代謝。另一方面，它們也可以與核酸結合，取代相應的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。特別是近年來大量具有抗腫瘤活性的嘧啶類化合物被報道，除已上市藥物外，一些新的嘧啶化合物已進入臨床試驗階段。?

嘧啶類化合物已經成為發(fā)現和研制抗腫瘤藥物的重要先導化合物，是一個歷久彌新的藥物研究領域。已有研究結果表明，嘧啶環(huán)上取代位點和取代基的多樣性變化，使抗腫瘤活性的嘧啶類化合物具有多樣性的作用靶標，如抑制細胞周期蛋白依賴性激酶、酪氨酸蛋白激酶、碳酸酐酶、二氫葉酸還原酶和干擾微管蛋白聚合等。因此，合成結構新穎的嘧啶類化合物具有潛在的抗腫瘤生物活性和應用價值，具有重要的理論和現實意義。?

1983年波蘭科學家Dlugosz，Machon等人在一篇文獻中報道了如下路線一為代表所示的一類6-[(取代苯基)氨基]-1，2-二氫-4-甲基-2-氧-5-嘧啶羧酸化合物，經過初步的藥理學研究測試，該類化合物具有較好的抗白血病治療效果，但所報道的合成路線原料制備困難，收率極低。(Dlugosz?A，Machon?Z.et?al?Synthesis?and?biological?properties?of?amides?of4-arylamino-2-hydroxy-6-methyl-5-pyrimidinecarboxylic?acids?Acta?Poloniae?Pharmaceutica1983，40：1-6)?

最近，發(fā)明人根據藥物化學中生物電子等排原理、骨架躍遷、芳雜環(huán)取代、雜原子插入等設計思想，設計了一組1，2-二氫-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸類化合物，即通式(I)所示結構，期望通過合成這一類新穎的化學實體影響其與受體結合位點的結合，提高生物利用度和生物活性，降低藥物的不良反應。并且基于這一設想，發(fā)明人發(fā)明了一類以異氰酸酯為關鍵原料的新穎的多組分反應，并通過該反應簡便地合成了所設計的1，2-二氫-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸類化合物及其衍生物(通式(I)所示結構)，該反應路線具有原料易得，步驟少，收率高的優(yōu)點。經初步的體外抗腫瘤活性測試，這類結構的化合物擁有較好的腫瘤抑制活性，其中部分化合物的體外活性明顯優(yōu)于已知化合物(5-氟尿嘧啶與阿糖胞苷)，這為我們尋找更多的以嘧啶為母核的抗腫瘤化合物開辟了新的領域。?

發(fā)明內容：

本發(fā)明的一個目的是提供1，2-二氫-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸類結構化合物或其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有如下述通式(I)所示的結構，其對多種腫瘤細胞具有較好的抑制作用。?

同時，本發(fā)明的再一個目的也提供了一種以異氰酸酯為原料的三組分的Biginelli-like反應。該反應可以高效的合成1，2-二氫-6-甲基-4-取代氨基-5-嘧啶羧酸類結構化合物及其衍生物。該反應由異氰酸酯代替反應中的活性羰基化合物(醛或酮)進行反應，這也是首次利用異氰酸酯，尿素及其衍生物，1，3二羰基化合物進行多組分反應，反應簡便，產物收率高，啟發(fā)人們應用異氰酸酯為原料，通過更多多組分反應合成結構多樣性的新化合物。?