[發明專利]度他雄胺的制備方法

有效

• 申請號: 201310195772.0
• 申請日: 2013-05-23
• 公開（公告）號: CN103254270A
• 公開（公告）日: 2013-08-21
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司;許學農
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發明屬于有機合成方法設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種度他雄胺的制備方法。

背景技術

度他雄胺(Dutasteride，化學名為N-(2，5-二三氟甲基苯基)-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺，I)是由葛蘭素史克公司開發的一種I型和II型兩種同工形式甾體類5α-還原酶的選擇性抑制劑。度他雄胺于2003年6月經美國食品藥品管理局批準上市，商品名為Avodart(安福達)。該藥在臨床上用于良性前列腺增生患者的治療，能長久改善前列腺增生癥狀，降低前列腺癌的發病率。

度他雄胺的制備方法已有報道，專利WO95/07926、WO95/07927等報道了以孕烯酮酸(II)為原料，經4-5位雙鍵改造、1-2位氧化脫氫和20位羧酸的酰胺化等步驟制備度他雄胺(I)的方法。

與上述方法類似，專利CN1668632、CN102382165和US20050059692報道了一種同樣以孕烯酮酸(II)為原料，依次經4-5位雙鍵改造、20位羧酸的酰胺化和1-2位氧化脫氫等步驟制備度他雄胺(I)的方法。

專利WO95/07926、WO95/07927、CN102746368、US4760071、US4377584、US4179453、US5565476等報道了以孕烯酮酸(II)為原料，先進行20位羧酸的酰胺化，再經4-5位雙鍵改造和1-2位氧化脫氫等步驟制備度他雄胺(I)的方法。

上述方法是目前制備度他雄胺(I)的主流方法，起始原料均為孕烯酮酸(II)，不同之處在于官能團改造的先后順序。而專利CN102838653、CN103044517、CN103059097和CN103059098以及《中國新產品新技術》2011年第23期第13頁、《中國新藥雜志》2011年第20卷第20期第1972頁、《化工時刊》2009年第23卷第3期第41頁、《吉林大學學報》2007年第45卷第6期第1035頁和《中國新藥雜志》2006年第15卷第20期第1759頁等文獻進一步研究了上述合成路線中涉及縮合、還原、酰化及氧化脫氫等反應的具體技術和工藝。

雄烯二酮(III)是一種近年來應用廣泛的甾體類原料，比起孕烯酮酸(II)來源更廣、成本更低。專利CN101759762研究了以雄烯二酮(III)為起始原料制備度他雄胺(I)的方法。該方法經過開環、環合、氰化、酰胺化、脫水、還原、縮合和脫氫等8步反應制得度他雄胺(I)。由于氰化反應必須在酸性條件下與氰化鉀溶液反應，極易產生劇毒物氫氰酸，不利于工業化生產。

專利CN102219827則揭示了另一種以雄烯二酮(III)為起始原料制備度他雄胺(I)的方法。經過開環、環合、格氏反應、脫水、還原、氧化、脫氫和縮合等8步反應制得度他雄胺(I)。該方法雖然克服了有毒氰化物的使用，但格氏、氧化等反應條件苛刻，且收率偏低，尤其是酰氯的制備要使用三氯氧磷、三氯化磷或二氯亞砜等有毒有害的物質，影響該工藝路線的產業化效果。

綜上所述，如果能研究出既使用來源廣泛的雄烯二酮(III)為原料，又能適應工業化生產的工藝路線，對于降低度他雄胺的生產成本、控制產品質量和改善生產環境具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種改進的度他雄胺(I)的制備方法，該制備方法工藝簡潔，原料易得，質量可控，適合工業化生產。

為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種度他雄胺(I)的制備方法，以雄烯二酮(III)為原料，通過開環和環合制得4-氮雜-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)；4-氮雜-雄甾-5-烯-3，17-二酮(IV)經過一碳氧化反應制得4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)；4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮-17β-甲酰胺(V)經過還原加氫和氧化脫氫生成4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺(VI)；4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮-17β-甲酰胺(VI)與2，5-雙三氟甲基苯胺(VII)在催化劑作用下發生胺交換反應制得度他雄胺(I)。

此外，本發明還提供了如下附屬技術方案：