[發(fā)明專利]一類布魯頓激酶抑制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310192167.8
• 申請(qǐng)日: 2013-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN104177338B
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金秋;黃偉;王亞洲;趙興俄;蔡建鋒;楊潔;唐鋒;趙勇;祝建平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京勇山生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;C07D407/14;A61K31/4725;A61K31/497;A61P29/00;A61P37/06;A61P19/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于抑制布魯頓(Bruton's)激酶(Btk)并且可以用于治療由異常B細(xì)胞活化導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物。本文所述的新型衍生物2-苯基-異喹啉1-酮衍生物可以用于治療關(guān)節(jié)炎。

背景技術(shù)

蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來調(diào)節(jié)許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過程(T.Hunter,Ce11198750:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性己經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。

關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用存在良好的證據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對(duì)自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med200455:477)。因此，在B細(xì)胞活化中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑應(yīng)該是對(duì)于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成有用的治療劑。

通過B細(xì)胞受體(BCR)的信號(hào)傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)并且異常的信號(hào)傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的B細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓(Bruton's)酪氨酸酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非BCR相關(guān)的激酶。Btk的缺乏己經(jīng)顯示阻斷BCR信號(hào)傳導(dǎo)，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過程的有效治療方法。

Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan等，Immuni ty19953:283;E11meier等，J.Exp.Med.2000192:1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA)(在Rosen等New Eng.J.Med.1995333:431和Li ndvall等Immunol.Rev.2005203:200中綜述)。這些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外用B細(xì)胞水平，減少的不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR剌激后的減弱的鈣動(dòng)用。

關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)己經(jīng)由Btk缺陷型小鼠模型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.199394:459)。己經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴性功效(z.Pan等，Chem.Med Chem.20072:58-61)。

Btk還由除了B細(xì)胞之外可能涉及疾病過程的細(xì)胞表達(dá)。例如，Btk由肥大細(xì)胞表達(dá)并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的來自XLA患者的單核細(xì)胞顯示在剌激后減少的TNFα生成(Horwood等J Exp Med197:1603,2003)。因此，TNFα介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑制劑調(diào)節(jié)。此外，己經(jīng)報(bào)道Btk在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用Oslam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制劑對(duì)于治療某些B細(xì)胞淋巳瘤和白血病將是有效的(Feldhahn等J.Exp.Med.2005201:1837)。

Roche公司在WO2010100070專利中公開了一類作為布魯頓激酶抑制劑的2-苯基-異喹啉1-酮衍生物。Thomson Pharma的數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道，推測(cè)代表性化合物為RN486，并已進(jìn)入臨床研究階段。但是，我們認(rèn)為，分子末端哌嗪環(huán)上的甲基可能容易發(fā)生代謝，將導(dǎo)致該化合物在體內(nèi)的清除較快，暴露量不高，有關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道初步也驗(yàn)證了我們的推測(cè)(Xu等J.Pharmacol.Exp.Ther.2012341:190)。故而，為獲得藥代性質(zhì)和體內(nèi)藥效理想、效果優(yōu)異的化合物，我們對(duì)末端哌嗪環(huán)開展更為系統(tǒng)的研究，獲得了預(yù)想的化合物。

發(fā)明內(nèi)容