[發明專利]普利類藥物的通用中間體ECPPA的制備方法

無效

• 申請號: 201310186887.3
• 申請日: 2013-05-20
• 公開（公告）號: CN103396333A
• 公開（公告）日: 2013-11-20
• 發明（設計）人: 張洪學;劉英;張勇;汪洋;姜人武;張綏英;吳冬輝;李德龍
• 申請（專利權）人: 大連海榮科技開發有限公司;大連恒豐長益科技發展有限公司
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/18
• 代理公司: 大連非凡專利事務所 21220
• 代理人: 閃紅霞

技術領域??

????本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，特別是一種普利類藥物的通用中間體ECPPA的制備方法。

背景技術

ECPPA為普利類高血壓藥物的通用中間體，以其為原料可合成十幾種普利類藥物。普利類藥物與地平、沙坦類藥物一樣，是高血壓三大系列藥物之一。?

正因其重要，世界醫藥界對于這一活性中間體化合物給予了極大關注，先后研究開發了如下工藝路線：?

路線1：Journal?of?Labelled?Compounds?and?Radiopharmaceuticals,?23(7),?771-6;?1986。

????該工藝以溴代乙苯為原料，經格氏反應制成格氏試劑，再與乙二酸酯縮合，經與丙氨酸上胺基的肟化和腈基硼氫化鈉的加氫還原，經手性分離得產物：?

。

????該路線起始原料溴代乙基苯價格昂貴，成本過高，同時要用到毒性較大的氰基硼氫化鈉，不宜應用于生產過程。?

路線2：浙江工業大學學報，2006，36（5），509-512。?

該工藝以苯與丁二酸酐為原料進行傅克反應，經黃鳴龍反應還原羰基，再溴化后經丙氨酸取代制得目標化合物?。?

該工藝所用原料價格雖便宜，但在溴化反應過程中無法避免其消除副反應，因而反應選擇性低，副產物多，提純難，最終導致成本高。?

路線3：US4542234，WO0040552，Chemical?&?Pharmaceutical?Bulletin,?37(2),?280-3;?1989。?

????以2-氨基-1,4-丁二酸為原料，經甲?；c兩羧基的脫水反應，再與苯進行傅克反應，水解后再重氮化溴化反應，最后與丙氨酸縮合成目標化合物。?

??

。

該工藝路線步驟太多，并重氮化溴化反應的收率較低而不適合生產。?

路線4：以馬來酸酐與苯為原料進行傅克反應，經酯化反應，再與預先制備的丙氨酸芐酯加成，最后加氫反應既得產物。?

該路線原料成本較低，工藝路線較短，相對地應具有成本優勢。然而，在最后的加氫步驟應用的貴重金屬催化劑成本較高。?

發明內容

本發明的目的是提供一種提高收率、降低原料成本、減少分離步驟、降低催化劑成本的普利類藥物的通用中間體ECPPA的制備方法，克服現有技術的不足。?

本發明的普利類藥物的通用中間體ECPPA的制備方法，步驟如下：?

具體反應式為：

。

以苯和順丁烯二酸酐為初始原料，經過無水三氯化鋁催化進行付克反應生成3-苯甲?；┧?；再于路易斯酸催化下酯化，生成3-苯甲酰基丙烯酸乙酯；再與L-丙氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽加成后，生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸芐酯；最后N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸芐酯經固定床連續加氫后，生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）。?

所述的由3-苯甲?；┧嵘?-苯甲酰基丙烯酸乙酯的反應是在路易斯酸催化下進行，路易斯酸包括但不限于：三氟化硼乙醚絡合物，三氟化硼甲醚絡合物。其用量是主原料用量的0.1-100%，優選于1-5%。?

所述的N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸芐酯催化加氫生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA），其中催化劑為載有金屬鈀的殼型催化劑，該催化劑含有金屬鈀為1-15%，最佳為4-6%。?

所述的N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸芐酯催化加氫生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）是在固定床反應器中連續進行。反應溫度在20-100℃，優選30-50℃；反應壓力在0.1-5MPa，優選于1-2MPa。?

所述的N-((S)-1-乙氧羰基-3-乙酰苯基)-L-丙氨酸芐酯催化加氫生成N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸（ECPPA）可選用溶劑為強極性質子溶劑：包括但不限于乙酸，甲酸，甲醇，乙醇等，并加入強酸助催化加氫反應，加入強酸包括但不限于硫酸，對甲苯磺酸，甲基磺酸等。?

本發明的方法對現有技術中的工藝路線4進行了優化改進，具有如下優點：?